卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)

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1、卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)馮秀玲張磊許維紅孫忠【關(guān)鍵詞】卡維地洛緩釋膠囊;藥代動(dòng)力學(xué)與臨床研究特點(diǎn);研究進(jìn)展卡維地洛(Carvedilol)為腎上腺素受體阻斷劑，可阻斷α1和β受體，無內(nèi)在擬交感活性，在高濃度時(shí)尚具有鈣拮抗作用。該藥具有極強(qiáng)的抗自由基、抗氧化損傷作用，并有調(diào)節(jié)代謝紊亂、阻止平滑肌細(xì)胞增殖及抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用，臨床廣泛應(yīng)用于高血壓、心衰、心肌梗死后左心室機(jī)能障礙的治療，并證明有多方面的心臟、血管保護(hù)作用，能顯著降低心血管患者發(fā)病率和死亡率，具有廣闊的研究和應(yīng)用前景[1～4]。　　臨床常用的卡維地洛為普通片劑，其用法為1日2次[1～3

2、]。普通片劑口服吸收迅速，生物利用度約30%，首過效應(yīng)顯著，主要不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、乏力及可能發(fā)生心動(dòng)過緩[4]。本文綜述了卡維地洛緩釋膠囊臨床藥物動(dòng)力學(xué)與臨床研究的特點(diǎn)及國(guó)外多中心臨床研究進(jìn)展?！　?卡維地洛緩釋膠囊的臨床藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)10　　1.1相對(duì)生物利用度[5]　　卡維地洛緩釋膠囊的相對(duì)生物利用度與卡維地洛片相同。同卡維地洛片相比，卡維地洛緩釋膠囊的R(+)-和S(-)-卡維地洛的AUC(0-t)分別提高了10%和19%，而其Cmax提高約9%?！　】ňS地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，服用卡維地洛緩釋膠囊后R(+)-和S(-)-卡維地洛的tmax

3、比卡維地洛片大約延長(zhǎng)3.5h?！　?.2食物對(duì)口服吸收的影響[4]　　在健康志愿者中進(jìn)行了研究。分別在標(biāo)準(zhǔn)餐(n=19)、高脂肪餐(n=20)、空腹(n=19)、標(biāo)準(zhǔn)餐(以果汁服用藥物顆粒，n=20)后給予卡維地洛緩釋膠囊80mg?！　?.2.1高脂肪餐組同標(biāo)準(zhǔn)餐組相比　　AUC和Cmax有較小程度增加(<20%)。高脂肪餐組給藥后沒有藥物傾卸(dosedumping)現(xiàn)象?！　?.2.2空腹用藥與標(biāo)準(zhǔn)餐后用藥相比10　　AUC和Cmax平均分別降低了27%和43%?？崭菇o藥的暴露量較低可能與卡維地洛在下胃腸道的吸收較差有關(guān)?！　?.3個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差

4、異[5]　　20例年輕健康受試者在晨間連續(xù)2次接受單劑量卡維地洛緩釋膠囊，其個(gè)體內(nèi)差異評(píng)估與服用卡維地洛片的結(jié)果進(jìn)行了比較，兩種制劑的AUC和Cmax的個(gè)體內(nèi)差異是相同的?！蓚€(gè)交叉、重復(fù)劑量研究結(jié)果表明，兩種劑型的AUC和Cmax個(gè)體間差異是相同的。　　1.4　血壓患者的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)[6]　　在一個(gè)隨機(jī)、交叉研究中，78例高血壓患者給予卡維地洛片(1日2次)或等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，至少用藥7天?？ňS地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，其兩個(gè)異構(gòu)體的tmax同片劑相比都延遲大約3.5h?！　≡谒袆┝克剑瑑煞N劑型的R(+)-卡維地洛和S(-)-卡維地

5、洛的PK參數(shù)是相同的?？ňS地洛緩釋制劑的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)與卡維地洛片等效。10　　1.5　衰患者和心梗后左心室肥大患者的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)[8]　　173例輕到重度心衰患者或無癥狀心梗后左心室肥大患者服用卡維地洛片后，分別給予等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，連續(xù)14天。結(jié)果兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的平均穩(wěn)態(tài)濃度-時(shí)間概況相同，卡維地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯。在所有劑量水平，兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的藥代參數(shù)相同。兩種制劑生物等效。　　1.6pH對(duì)卡維地洛緩釋膠囊的影響　　在23例健康志愿者中評(píng)估了重復(fù)口服質(zhì)子泵抑制劑對(duì)單劑量口服卡維地洛

6、緩釋膠囊的影響。同單獨(dú)服用卡維地洛緩釋膠囊相比，接受泮托拉唑+卡維地洛的患者其AUC平均大約高3%～4%，Cmax大約平均高10%，兩種給藥的平均tmax相同。因此，卡維地洛緩釋制劑不會(huì)因同服影響胃pH的藥物而改變其吸收特點(diǎn)?！　?卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)　　2.1　安慰劑對(duì)照的高血壓治療研究[7,9]10　　在實(shí)質(zhì)性高血壓患者中進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組的多中心研究，比較了3個(gè)劑量的卡維地洛緩釋膠囊與安慰劑的降壓效果。67個(gè)中心的338例患者隨機(jī)分到卡維地洛緩釋膠囊20mg組(n=87)、40mg組(n=78)、80mg組(n=88

7、)或安慰劑組(n=85)。4周清洗期后，患者連續(xù)用藥6周(包括上調(diào)期)。　　研究的主要終點(diǎn)是平均24hDBP值(動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)ABPM獲得)。在扣除安慰劑的變化后，20mg、40mg、80mg組的平均DBP變化分別為-4.03mmHg(95%可信限，-6.41到-1.65;P=0.001)，-7.56mmHg(95%可信限，-9.95到-5.16;P<0.0001)，-9.19mmHg(95%可信限，-11.59到-6.79;P<0.0001)。　　對(duì)于DBP，經(jīng)安慰劑校正的谷/峰比值分別為：20mg組0.730，40mg組0.641，80mg組0

8、.649。對(duì)于SBP，相應(yīng)的比值分別為0.593、0