拓?fù)涮婵祵π∈驦ewis肺癌血管生成的抑制作用及機(jī)理的研究

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1、原創(chuàng)性聲明本人聲明:所呈交的碩士學(xué)位論文，是木人在指導(dǎo)教師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中己經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名:馬4日期:aao3年少月t3口AW火‘李跡萬蘭學(xué)夕居丈提要腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴腫瘤的新生血管生成。腫瘤的血管生成是腫瘤組織誘發(fā)的一種病理失衡，是由局部區(qū)域的刺激因子和抑制因子的平衡決定的。不同腫瘤血管生成取決于不同腫瘤微環(huán)境中血管生成因子的不同。目前，通過抑制新生血管的生成治療腫瘤己成為

2、全世界醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。拓?fù)涮婵凳峭負(fù)洚悩?gòu)酶1獨(dú)特而有效的抑制劑，在多種腫瘤細(xì)胞體系和動物移植腫瘤實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)拓?fù)涮婵稻哂锌鼓[瘤活性。1998年，有學(xué)者提出拓?fù)涮婵的軌驕p少非腫瘤的新生血管形成面積，而其對腫瘤組織血管生成影響的研究報(bào)道較少。為進(jìn)一步探討拓?fù)涮婵祵δ[瘤血管生成的抑制作用及機(jī)理，我們采用Lewis肺癌自發(fā)轉(zhuǎn)移模型，主要研究拓?fù)涮婵祵ewis肺癌原發(fā)瘤微血管生成及對腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:拓?fù)涮婵得黠@抑制Lewis肺癌原發(fā)瘤的生長和轉(zhuǎn)移:原發(fā)瘤組織微血管密度(microvesseldensity,MVD)明顯降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascularendot

3、helialgrowthfactor,VEGF)陽性率有降低的趨勢;拓?fù)涮婵颠€能夠引起腫瘤細(xì)胞及部分血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)早期凋亡的形態(tài)學(xué)改變，而且上述作用具有劑量的依賴性。提示拓?fù)涮婵的軌蛞种芁ewis肺癌微血管生成，對腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞有雙重抑制作用。&粼又-W-/.--v居丈前言肺癌是當(dāng)前世界嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，從全球范圍來看，近半個世紀(jì)以來肺癌的發(fā)病率在不斷的增加，尤其在工業(yè)發(fā)達(dá)國家更為突出，據(jù)國際腫瘤登記協(xié)會(IACR)報(bào)道，到80年代，英、美、法、德、荷等24個國家和地區(qū)肺癌發(fā)病率均已居惡性腫瘤首位〔”，近年來美國每年肺癌新發(fā)病例為180000，居美國腫瘤死因的首位，

4、根據(jù)我國疾病檢測系統(tǒng)的報(bào)告，從1990年起，中國人群的肺癌死亡率以每年4.5%的速度上升，估計(jì)在未來還會上升的更快(23。肺癌易于早期轉(zhuǎn)移，盡管幾種化療藥物已經(jīng)顯示了明顯的療效，但目前的化療方案與其對正常組織的毒性和藥物耐藥性明顯相關(guān)。因此，人們渴望有一種對肺癌行之有效的治療方法出現(xiàn)。1971年，F(xiàn)olkman提出腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開新生血管[31，近年來，大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，實(shí)體瘤在未有新生血管長入時，其大小不會超過數(shù)個mm3，此期稱為血管前期，而一旦腫瘤內(nèi)的血管生成則其體積可迅速增長，并使其獲得轉(zhuǎn)移的能力，稱為血管期〔4,5,61。因此抑制腫瘤血管生成可能成為治療腫瘤的新途徑，特別是

5、抑制轉(zhuǎn)移灶的微血管生成，是阻止腫瘤惡性程度進(jìn)一步發(fā)展、延長患者生命的有效途徑。研究表明，腫瘤血管生成是一個多因子參與的多步驟過程:①腫瘤組織釋放昔:粼犬學(xué)通牙分勞fia},戈血管生成刺激因子(如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF))a②血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)重塑，基質(zhì)降解。③內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，新生血管形成。目前的研究重點(diǎn)是通過抑制內(nèi)源性促血管生成因子(如VEGF)，利用內(nèi)源性血管生成抑制因子(如血管抑素，內(nèi)皮抑素)和外源性血管生成抑制因子(如TNP-470)的表達(dá)來抑制血管生成。最近報(bào)道，當(dāng)肉眼觀察腫瘤體積沒有增大時，通過抗血管生成因子阻斷血管生成，則能夠達(dá)到穩(wěn)

6、定疾病的目的‘13aHolmgren報(bào)道喜樹堿(Camptothecin)可能屬于這一類因子，它依據(jù)腫瘤的類型和包括血管結(jié)構(gòu)在內(nèi)的多種因素，顯示了不同的抗血管生成效應(yīng)t呂1。拓?fù)涮婵凳且环N新的水溶性的喜樹堿衍生物，是從中華喜樹的樹干中提取的。WALL等人最早報(bào)告喜樹堿有抗腫瘤作用。美籍華人科學(xué)家王卓及劉方發(fā)現(xiàn)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶對DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。己經(jīng)明確拓?fù)洚悩?gòu)酶I與超螺旋DNA結(jié)合形成所謂的“可分裂復(fù)合物”，引起短暫的由酶介導(dǎo)的DNA單鏈的斷裂，在DNA復(fù)制過程中松解雙螺旋結(jié)構(gòu)的扭曲，當(dāng)快速解螺旋后，拓?fù)洚悩?gòu)酶I重新接合切口，并從DNA上分離，使解螺旋后的DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。拓

7、撲替康是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I獨(dú)特而有效的抑制物，能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶I/DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，致使DNA的解螺旋和而后的復(fù)制過程被阻斷。拓?fù)涮婵档倪@種抑制作用主要對S期細(xì)胞發(fā)揮作用。S期細(xì)胞昔亦火‘筍hIfIP屋，a}`丈由于不可逆的DNA鏈的斷裂，復(fù)制叉被損壞，DNA合成停止，轉(zhuǎn)錄過程被中斷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。拓?fù)涮婵底鳛樾乱活惪鼓[瘤藥物，體外研究提示S期細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度和暴露時間的長短可能是拓?fù)涮婵导?xì)胞毒性的重要因素〔4