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《肝細胞肝癌中TRAILR的表達及TRAIL的抗癌作用研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、華中科技大學博士學位論文肝細胞肝癌中TRAILR的表達及TRAIL的抗癌作用研究姓名：何松青申請學位級別：博士專業(yè)：外科學、普外指導教師：陳孝平2003.4.1竺!型苧查!竺塑!!堡——』!_!!坐前言腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumornecrosisfactorrelatedapoptosis—inducingligand，TRAIL)屬TNF超家族新成員，能與其相應受體(TRAILreceptor，TRAILR)結合，啟動細胞內的信號轉導，激活Caspase級聯(lián)反應誘導細胞凋亡。TRAIL蛋白是一種II型糖蛋白，分子量為32．5KD，等電點7．63，其C末端的胞外區(qū)與TN
2、F家族的其它成員有著較高的同源性。TRAIL廣泛表達于正常人的多種組織中，胞外區(qū)形成可溶型同源三聚體的亞結構，作用于其相應受體而發(fā)揮生理效應。膜結合型TRAIL(全長的TRAIL)和可溶型TRAIL(胞外區(qū)C端的114—281位氨基酸)在體外均能誘導多種腫瘤細胞的凋亡，作用譜廣。TRAIL通過與靶細胞表面的受體特異性結合而發(fā)揮作用。目前己發(fā)現(xiàn)的TRAILR有五種兩大類，包括TRAILRl／DR4，TRAILR2／DR5／TRICK2／killer，TRAILR3／DcRl／TRID／LIT，TRAILR4／DcR2／TRUND，OPG(osteoprotegerin)。死亡受體(d
3、eathreceptor，DR)DR4和DR5具有與TNF受體超家族其它成員類似的胞漿死亡區(qū)，與TRAIL特異性結合后可通過死亡結構域激發(fā)和傳遞凋亡信號，激活caspase蛋白酶解級聯(lián)反應，導致細胞死亡。誘捕受體(decoyreceptor，DcR)DcRl和DcR2的胞外區(qū)均有2個與DR4、DR5高度同源的富含半胱氨酸的重復序列，能夠與TRAIL結合。但是DcRl無胞內區(qū)：DcR2的胞內死亡區(qū)不完整，呈無功能的截斷狀態(tài)。因此DcRl和DcR2與TRAIL結合后都不能傳導凋亡信號，其可溶性形式能與DR4／DR5競爭同TRAIL結合，抑制配體介導的細胞凋亡，OPG在體內有抑制破骨和增
4、加骨密度的功能，并與TRAIL有交叉性調節(jié)作用，OPG為一個可溶性的胞外受體，不能誘導細胞凋亡，并能與DR競爭與TRAIL結合，故可作為誘捕受體起作用。研究表明，TRAIL可能主要通過兩條不同的信號通路調控凋亡．其一是通過caspase傳遞凋亡信號，其二是通過活化NF—KB進行基因誘導調控。抑制TRAIL誘導的NF—KB活化可增強TRAIL誘導的凋亡，并減弱細胞對TRAIL誘導凋亡的抵抗力。死亡受體DR4或DR5通過其胞外區(qū)與TRAIL結合并活化后，其胞內的死!!璺苧圭蘭苧煎!!墮一———旦皇∑羔!i絲曼亡結構域相凝聚集，并逃一步通過同螬作用募集結合器騷自(FADD)。FADD接收
5、到瑟亡受髂簧遴熬凋亡痿弩惹+將雩
6、起魏肉ca$pase黲藏髂幫procaspase在萁窳壤靜髑部募集鞠串聯(lián)綴含，扶蕊形成“TRAIL-DR4、DRS-FADD-procaspase分子”大分子復臺體，即凋亡酶體(apoptosome)。凋亡酶體形成后，其分子中的procaspase逶過鑫身拳瓣蘸藏雋存活甄豹caspase，并滋一步激活caspase級聯(lián)愛窿。在TRAIL介導靜掇亡串，雷先被激活靜常豢是caspase-8。caspase-8在其結秘域孛含有兩個死亡效應區(qū)(deatheffectdomain，DED)，這使其具衡強大的死亡效成激發(fā)翻轉簿功麓。caspase-8辮純基黢夠
7、弓
8、發(fā)caspase爨鑫酶釋綴聯(lián)愛瘟，并遴一步鍵斌承解激濺箕下游瓣困源酶，燕caspase-6、caspase一7簿，最瑟激潘其效旋物caspase“3發(fā)生生物效應。caspase的蛋白酶鰓級聯(lián)反應熊夠不麟傳遞和放大鞠亡麓萼，麩薅雩{發(fā)對TRAIL敏感數(shù)耀黢發(fā)生大蟹、恢逮器礴亡反斑。TRAIL逶過死亡受體DR4、lDR5翻綴受傣OcRl、DcR2赍導的建宅嫠號饞囂模式見整l、囂2所永。整l豫A億陡嬲L逢過廷亡受髂DR4、DR5粒鹱受體DcR!、DcR2舟簿豹簿妻稼弩磚警攘斌。圈2TRAIL滿導腫瘤細胞凋亡的特予作用機制同F(xiàn)asL和TNF類似，均通過形成同源蘭聚體瓣器霹箕囂亡受體，孳
9、
10、襲其延安揀梅域DD整揮效癌，飆霹濤鼯嫻艇涌亡。!!壁婪查篁苧墊!篁堡．———』蘭羔蘭坐TRAIl。能介導只表達DR4／DR5的細胞包括腫瘤細胞的凋亡，而正常綱腱在表達DR4／DR5的閱時也表達DcRl、DcR2，免受凋亡。TRAIL僅誘導轉化細胞、腫瘤紉臌和瘋毒感染纓腿發(fā)生凋亡，蕊使正卷纓腿逃逸它的殺傷作用。這一特性預示著荬在治療腫瘤及瘸毒感染串有廣泛的應用蘸景。TRAIL／TRAILR的這莉特異性誘導凋亡作用無疑給胖瘸的治療帶來新的愚路。過去20年，㈣(Hepat
