LDL亞組份及其臨床應(yīng)用,南京090506全

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1、低密度脂蛋白亞組份及其臨床應(yīng)用南通大學(xué)附屬醫(yī)院王惠民叢輝全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。目前，我國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2.7億人,我國每年死于心腦血管疾病近300萬人，占我們國每年總死亡病因的51%。而幸存下來的患者75%不同程度喪失勞動能力，40%重殘。我國腦中風(fēng)病人出院后第一年的復(fù)發(fā)率是30%，第五年的復(fù)發(fā)率高達(dá)59%。而二級預(yù)防做得較好的美國僅為10%[108]。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是主要原因，它是高血壓、冠心病

2、（CHD）、急性心肌梗塞（AMI）、腦中風(fēng)等缺血性腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[109]。人血漿低密度脂蛋白(LDL)在AS過程中作用已被人們所公認(rèn)，但LDL存在著不均一性，是由形狀相似、大小不一的顆粒組成的集合體[50]。探討LDL亞組份的形成機(jī)制及不同組份對動脈粥樣硬化形成的作用，以至進(jìn)一步了解不同LDL亞組份的臨床應(yīng)用價(jià)值，一直是近年來血脂專家們的研究目標(biāo)。但由于LDL亞組份的分析方法十分繁雜，大多運(yùn)用超速離心技術(shù)，使的LDL亞組份的研究和應(yīng)用進(jìn)展緩慢。近年來隨著LDL亞組份檢測技術(shù)的進(jìn)步，可望在臨床得到更廣泛的應(yīng)

3、用。一、LDL亞組份類型自從用超速離心技術(shù)分離脂蛋白發(fā)現(xiàn)存在著乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白（VLDL）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）四種組份以來，逐步認(rèn)識到脂蛋白顆粒實(shí)際上連續(xù)不均一的。Krauss等[1]于1982年用梯度凝膠電泳方法首先在一例高三酰甘油(TG)患者發(fā)現(xiàn)LDL顆粒的大小和密度存在著不均一性，提出了“LDL亞組份”概念。Fisher[2]將這種不均一性稱之為“多分散性”,有別于以前認(rèn)為的LDL存在的單分散性。Austin等[3]于1988年研究了各種亞組份的顆粒大小，把LDL亞組份又歸為兩種

4、譜型，將顆粒直徑大于25.5nm歸為譜型A，顆粒直徑小于25.5nm歸為譜型B。Griffin等[4]于1990年通過密度梯度超速離心根據(jù)LDL顆粒密度不同而分為三個(gè)亞組份，其劃分標(biāo)準(zhǔn)如下：LDL1(1.020～1.035g/ml)，LDL2(1.035～1.045g/ml)，LDL3(1.045～1.060g/m1)。Gardner等[5]于1996年用密度梯度超速離心結(jié)合親和層析法按密度和顆粒大小將LDL分為2～15個(gè)亞組份。雖然學(xué)者們報(bào)道了多種劃分LDL亞組份的方法，但多數(shù)采用梯度凝膠電泳與密度梯度超速離心

5、兩種方法。前者多采用2%～16%連續(xù)凝膠，而后者的條件較不統(tǒng)一，因而所得結(jié)果差異較大。如梯度凝膠電泳易于分開LDL2與LDL3；而密度梯度超速離心易于分開LDL1與LDL2。鑒于方法學(xué)上的不統(tǒng)一,導(dǎo)致了研究結(jié)論的不一致,Gardner等[5]主張按照Austin等的方法將LDL分為二類,譜型A是大而輕的LDL（large，buoyantLDL，lLDL）,譜型B是小而密LDL（small，denseLDL，sLDL）。其后的研究發(fā)現(xiàn)sLDL在動脈粥樣硬化中起著十分重要的作用，因此成為近年來的研究熱點(diǎn)。一、sLDL

6、的生成大部分的研究證實(shí)，sLDL的生成與三酰甘油有關(guān)[3，6，7]尤其是與富含三酰甘油的VLDL代謝有關(guān)。當(dāng)肝細(xì)胞合成三酰甘油減少時(shí)，肝臟釋放小顆粒、含三酰甘油低的VLDL（VLDL2）入血，在肝脂肪酶的作用下,該VLDL內(nèi)的三酰甘油逐漸被水解，轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖pLDL及中密度LDL(ILDL)；當(dāng)肝細(xì)胞合成三酰甘油較多時(shí)，肝臟釋放顆粒大、含三酰甘油高的VLDL（VLDL1）入血，在肝脂肪酶作用下該VLDL內(nèi)的三酰甘油被水解，主要轉(zhuǎn)變?yōu)閟LDL。另外，在VLDL升高時(shí)尤其當(dāng)血漿三酰甘油水平超過1.5mmol/L時(shí)，雖然

7、總LDL水平與LDL的合成未變，但LDL中的膽固醇酯在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesterolestertransferprotein，CETP)作用下轉(zhuǎn)移至VLDL，而VLDL的三酰甘油轉(zhuǎn)移至LDL。當(dāng)LDL中三酰甘油增加至一定程度經(jīng)肝時(shí)被肝脂肪酶水解除去三酰甘油，整個(gè)交換的結(jié)果是LDL的核心成分--膽固醇酯減少，顆粒變小，lLDL及ILDL轉(zhuǎn)變成sLDL。三酰甘油水平越高，VLDL與LDL的脂類交換越活躍，生成的sLDL越多。[8，9,53,54]一些研究表明,LDL的不均一性與遺傳因素[56]和環(huán)境因素[5

8、7]有關(guān)，sLDL存在著常染色體的決定簇和共決定簇模式，抽煙等因素可改變基因的表達(dá)，從而影響TG水平和LDL的大小[58，59]。LDL的不均一性還受到飲食[57，60，61]、HDL-C[62]、CETP的基因多態(tài)性[63-66]、脂蛋白脂酶[66，67]和ApoA-V[68，69]等因素影響。LDL受體的基因型，也會影響LDL顆粒大小[70]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝脂肪酶