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1、華東理工大學(xué)碩士學(xué)位論文第1頁尼伐他汀中間體的合成摘要尼伐他汀(Nisvastatin)是新型有效的血脂調(diào)節(jié)藥物，能抑制輕甲基戊二酚輔酶A(HMG-CoA)還原酶的合成，從而使膽固醇合成減少，消除高血脂。本文經(jīng)工藝優(yōu)化和改進完成了尼伐他汀關(guān)鍵中間體:4-(4-氟苯)-3-澳甲基一2一環(huán)丙基喳琳和(2S,3S)-7一叔丁氧基撥基一2,3-0-(叔丁基二甲基硅氧豹-4,6一二氧于創(chuàng)夷酸異丙醋的合成。以鄰氨基苯甲酸為原料，通過氨基保護，傅克反應(yīng)，再與3-氧代一3一環(huán)丙基丙酸乙醋環(huán)合，經(jīng)LiAIH4還原和澳化等五步反應(yīng)得到4-(4-氟苯)-3-澳
2、甲基一2一環(huán)丙基喳琳，總收率為26.5%.以D一酒石酸為原料，經(jīng)酷化，輕基保護，再和乙酞乙酸叔丁酷在強堿作用下生成的雙負(fù)離子進行縮合反應(yīng)，得到另一重要中間體(2S,3S)-7一叔丁氧基撥基-2,3-。一椒丁基二甲基硅氧勤戒6一二氧代庚酸異丙酌，總收率為41.8%.關(guān)鍵詞:經(jīng)甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑尼伐他汀中間體合成第11頁華東理工大學(xué)碩士學(xué)位論文SynthesisofNisvastatin0sIntermediatesAbstractNisvastatinisanovel,potentfullysyntheticinhibitorof
3、HMG-CoAreductase.Thisthesisdescribedthesynthesisofthekeyprecursorsofnisvastatin:2-cyclo-propyl-4-(4-fluoroophenyl)-3-(bromomethyl)quinolineand(2S,3S)-7-(tert-butoxy-carbonyl)-2,3-his-(tert-butyldimetylsilyloxy)-4,6-dioxoheptanoicacidisopropylesterthroughthemodificationand
4、optimizationofthereactioncondition.2-cyclopropyl4-(4-fluorophenyl)-3-(bmmomethyl)quinolinewasprepared勿fivestepsfromanthranilicacid,throughtheprotectionofaminogroup,Friedel-Craftsreaction,condensaionwithethylp-keto-0-cyclopropylpropionate,reduction勿LiAlH4andbromization.The
5、totalyieldwasupto26.5%.(2S,3S)-7-(tert-butoxycarbonyl)-2,3-his(tert-butyldimethylsilyloxy)-4,6-dioxoheptanoicacidisopropylesterwassynthesizedfromD-tartaricacid,silylationwithtert-butyldimethylsilylchloride,andsequentialcondensationwiththedisodiumsaltoftert-butylacetcsacet
6、ate.Thetotalyieldwasupto41.8%.Keywords:HMG-CoAreductaseinhibitorNisvastatinIntermediateSynthesis作者聲明我鄭重聲明:本人惜守學(xué)術(shù)道德，崇尚嚴(yán)謹(jǐn)學(xué)風(fēng)。所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨立進行研究工作所取得的結(jié)果。除文中明確注明和引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何他人己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的內(nèi)容。論文為本人親自撰寫，并對所寫內(nèi)容負(fù)責(zé)。論文作者簽字:再，血2003年5月15日華東理工大學(xué)碩士學(xué)位論文第工頁第一章前言1.1引言心血管疾病是一類嚴(yán)重危害人類健
7、康的疾病，近年來，無論在西方國家還是東方國家，該類疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，并逐漸成為人類健康的頭號殺手。心血管病每年奪走1200萬人的生命，接近世界人口總死亡的1/4，世界衛(wèi)生組織(WHO)總干事中島宏博士說:”在今天的世界上，心血管疾病比其他任何疾病殺死更多的人，并使千百萬人致殘?！薄１M管近30年來心血管病死亡率除東歐各國外的大多數(shù)國家都有不同程度的下降，但其仍是多數(shù)國家45歲以上男性第一位的死亡原因，在女性則是僅次于腫瘤的第二位死因，嚴(yán)重影響著人類的期望壽命和生存質(zhì)量。過去醫(yī)藥界防治心血管疾病側(cè)重在降壓藥的開發(fā)上，先后發(fā)
8、明了不少有效的降壓藥。高脂血癥治療藥物被稱為降血脂藥物(hypolipidemicdrug或lipid-loweringdrugs)，是指就降低血總膽固醉和/或血甘油三酩而言.但是隨著醫(yī)藥科學(xué)
