幼年大鼠放射性腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究

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1、學(xué)校代碼１０４５９學(xué)號(hào)或申請(qǐng)?zhí)枺玻埃保矗保保矗叮埃玻保梗崳娒芗?jí)＼＾／一公開(kāi)＾ｋ％博士學(xué)位論文幼年大鼠放射性腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究作者姓名：許毅然導(dǎo)師姓名：朱長(zhǎng)連教授學(xué)科門類：醫(yī)學(xué)專業(yè)名稱：兒科學(xué)培養(yǎng)院系：第三臨床學(xué)院完成時(shí)間：２０１８年１０月學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中己經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的科研成果，。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體均已在文

2、中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。’學(xué)位論文作者：冷專此０／日期：幻年月日么，友學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮?。崳娀蛘咂渌麖?fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)

3、論文或成果時(shí)一，第署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。１學(xué)位論文作者：々，Ｄ曰期：年月曰AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofdoctorRadiation-InducedJuvenileBrainInjuryByYiranXuSupervisor:Prof.ChanglianZhuPediatricsTheThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityOctober,2018摘

4、要幼年大鼠放射性腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究博士研究生：許毅然導(dǎo)師：朱長(zhǎng)連專業(yè)：兒科學(xué)鄭州大學(xué)第三臨床學(xué)院河南鄭州450052摘要研究背景隨著兒童腫瘤研究的深入和醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，目前兒童腫瘤的五年生存率高達(dá)80%，而放療是治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)腫瘤及涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病和淋巴瘤的有效措施之一。但放療在有效的治療腦部腫瘤的同時(shí)也存在著多種短期和長(zhǎng)期的不良反應(yīng)，如認(rèn)知障礙、內(nèi)分泌異常及代謝紊亂等。這些不良反應(yīng)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成重大影響，已經(jīng)成為目前腫瘤治療效果評(píng)估中僅次于生存率的重要衡量指標(biāo)。目前尚缺乏針對(duì)放療并發(fā)癥的有效預(yù)防

5、或治療策略。照射后損傷的大腦區(qū)域主要包括以下三方面：1.小腦：小腦被認(rèn)為主要與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)，在保持身體平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)方面發(fā)揮重要作用。但目前越來(lái)越多的證據(jù)顯示小腦和認(rèn)知功能間同樣存在著重要聯(lián)系，顱腦照射可以引起顯著的小腦蚓部損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。2.下丘腦：臨床回顧分析中顯示高達(dá)80%的幼年期顱腦照射的癌癥幸存者存在著下丘腦-垂體軸功能障礙和代謝并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制或作用途徑仍不清楚，臨床MRI檢測(cè)顯示下丘腦體積在幼年期照射后會(huì)出現(xiàn)明顯減少。3.海馬：針對(duì)動(dòng)物海馬及室管膜下區(qū)照射會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知與行為功能障礙，我們的研究顯示在

6、照射后海馬區(qū)域存在大量的神經(jīng)干細(xì)胞死亡，臨床相關(guān)研究也顯示海馬照射和認(rèn)知缺陷間存在關(guān)聯(lián)性。因此，本研究將針對(duì)以上三個(gè)腦區(qū)進(jìn)行放射性腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究。最新研究認(rèn)為照射并發(fā)癥發(fā)生的分子機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、神經(jīng)干/組細(xì)胞死亡、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)血管損傷等。1.照射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會(huì)引發(fā)多種細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞死亡等；2.神經(jīng)干/組細(xì)胞因其特殊的細(xì)胞周期類型及放射敏感性，IV摘要是放療引起的主要死亡細(xì)胞類型，研究證實(shí)神經(jīng)干/組細(xì)胞在照射后死亡主要是通過(guò)凋亡相關(guān)途徑進(jìn)行，我們之前的研究也證實(shí)減少顱腦照射誘導(dǎo)的神經(jīng)干/組細(xì)胞凋亡，可以有效

7、改善認(rèn)知功能障礙；3.顱腦照射可以引起大腦急性和慢性炎癥反應(yīng)，主要以細(xì)胞因子改變、小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及T細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，是導(dǎo)致干細(xì)胞功能障礙和持續(xù)性腦損傷的重要原因；4.血腦屏障異常是照射引起大腦損傷的另一個(gè)重要原因，主要通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡及增殖減少來(lái)顯著改變血管內(nèi)皮細(xì)胞密度，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加和結(jié)構(gòu)異常。作為治療雙向情感障礙疾病的原型藥物-鋰已經(jīng)被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以減少凋亡誘導(dǎo)的神經(jīng)干/組細(xì)胞死亡、拮抗谷氨酸興奮性毒性和減輕成年大腦模型中的短暫性腦缺血發(fā)作，同時(shí)在小鼠顱腦照射前應(yīng)用鋰也顯示出對(duì)認(rèn)知損傷的改善

8、作用。盡管鋰用做治療雙向情感障礙疾病的藥物已有十多年，且在分子、細(xì)胞及行為水平上都已證實(shí)了它的效果，但鋰對(duì)放射性腦損傷的長(zhǎng)期影響以及全身效應(yīng)，作用機(jī)制和潛在毒性目前仍不是特別清楚。綜上所述，我們將使用幼年嚙齒動(dòng)物顱腦放射模型研究照射引起的短期和長(zhǎng)期腦損傷，探討顱腦照射引起的常見(jiàn)認(rèn)知障礙、代謝及內(nèi)分泌紊亂等并發(fā)癥的發(fā)病