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1、分類號(hào)：密級(jí)：UDC：編號(hào)：碩士學(xué)位論文多肽納米硒和功能化納米釕治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究學(xué)位申請(qǐng)人：馬利濤導(dǎo)師姓名及職稱：劉杰教授專業(yè)名稱：無(wú)機(jī)化學(xué)2018年6月11日暨南大學(xué)碩士學(xué)位論文題名（中英對(duì)照）：多肽納米硒和功能化納米釕治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究StudyonTreatmentofRheumatoidArthritiswithPolypeptideNano-SeleniumandFunctionalNano-Ruthenium作者姓名：馬利濤指導(dǎo)教師姓名劉杰及學(xué)位、職稱：博士學(xué)位教授學(xué)科、專業(yè)名稱：無(wú)機(jī)化學(xué)學(xué)位類型：學(xué)術(shù)學(xué)位論文提交日期：年月日論文
2、答辯日期：年月日答辯委員會(huì)主席：論文評(píng)閱人：學(xué)位授予單位和日期：暨南大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種與持續(xù)性多關(guān)節(jié)滑膜炎，軟骨破壞甚至關(guān)節(jié)功能喪失相關(guān)的慢性自身免疫炎性疾病。炎癥過(guò)程主要發(fā)生在滑膜組織，激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥，關(guān)節(jié)腫脹，骨侵蝕和軟骨損傷。這會(huì)導(dǎo)致疼痛，腫脹，僵硬和功能障礙，一旦病情達(dá)到一定嚴(yán)重程度必須進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)，嚴(yán)重影響患者正常生活，降低生活質(zhì)量。盡管RA的臨床治療已取得顯著進(jìn)展，但長(zhǎng)期使用抗風(fēng)濕類藥物仍存在諸多弊端，包括高劑量、高頻率、選擇性差和毒副作用嚴(yán)重等，特別指出，頻繁藥物使用會(huì)引起主要
3、器官如心臟、肝臟、腎臟等功能障礙。對(duì)于上述問(wèn)題，需開(kāi)發(fā)新型治療藥物以避免非特異性的全身給藥，通過(guò)改善藥物在病變組織中的積累來(lái)提升治療功效并降低副作用。納米藥物具有獨(dú)特性能，如主動(dòng)或被動(dòng)靶向作用在病灶部位積累、藥物高效負(fù)載、智能持續(xù)藥物釋放、以及延長(zhǎng)的循環(huán)動(dòng)力學(xué)。為提高RA的治療效果并同時(shí)減少毒副作用提供一種很好的策略。第一章，概述類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的概況及其病理特征。介紹了當(dāng)前RA的治療策略，與傳統(tǒng)治療方法相比，納米醫(yī)藥治療的優(yōu)點(diǎn)。著重闡述了目前的RA治療藥物類型及其治療效果及其副作用等，尤其是納米藥物治療RA的策略，包括主動(dòng)或被動(dòng)靶向策略以及刺激響應(yīng)
4、的藥物遞送系統(tǒng)、納米遞送系統(tǒng)治療RA的發(fā)展與挑戰(zhàn)。最后說(shuō)明了本課題的選題意義及目的。第二章，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫疾病，目前缺乏有效治療藥物。一氧化氮(NO)在炎癥反應(yīng)中起重要作用。本文選用可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生NO的釕配合物：[Ru(Phen)2(4idip)](ClO4)2(Ru)，利用PEG和RGD修飾納米硒，制備多肽復(fù)合納米硒SeNPs-PEG-RGD@Ru(Se@RuNPs)。Se@RuNPs可促進(jìn)HUVEC對(duì)納米的攝取，并示蹤納米細(xì)胞內(nèi)化和體內(nèi)分布。CIA模型小鼠實(shí)驗(yàn)表明，Se@RuNPs靶向炎癥部位誘導(dǎo)并釋放NO到局部組織，通過(guò)調(diào)
5、節(jié)AMPK、mTOR相關(guān)信號(hào)通路活化自噬，增加自噬流量抑制NF-kB-p65活性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，揭示了NO調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的確切機(jī)理。組織病理學(xué)分析表明，Se@RuNPs有效降低滑膜炎、軟骨腐蝕程度和炎癥因子表達(dá)水平，達(dá)到理想的治療效果。這些出乎意料的結(jié)果提供了一種有效靶向治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的策略。第三章，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是與持續(xù)性多關(guān)節(jié)滑膜炎，軟骨破壞甚至I暨南大學(xué)碩士學(xué)位論文關(guān)節(jié)功能喪失相關(guān)的慢性自身免疫炎性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要特征是滑膜的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。然而在調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞的極化類型扮演重要角色。傳統(tǒng)治療藥物如地塞米松、甲氨蝶呤
6、等治療靶點(diǎn)不明確，治療周期長(zhǎng)通常伴隨明顯的副作用，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。然而以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化類型改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥微環(huán)境是非常新穎的策略。我們?cè)O(shè)計(jì)合成多功能化納米釕Ru-PLGA-Rego-DS，其成像功能如光熱成像和光聲成像對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療起到了重要作用。本文利用M2型巨噬細(xì)胞可有效降低炎癥組織中促炎細(xì)胞因子水平的特殊性質(zhì)，先將納米體系靶向至炎癥組織中的巨噬細(xì)胞，再通過(guò)光熱響應(yīng)來(lái)控制藥物釋放進(jìn)而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化類型(將M1型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型)，顯著改善炎癥微環(huán)境，從而達(dá)到理想的治療效果。關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；主動(dòng)靶向；一氧
7、化氮(NO)；AMPK-α；自噬；巨噬細(xì)胞極化II暨南大學(xué)碩士學(xué)位論文AbstractRheumatoidarthritis(RA)isachronicautoimmuneinflammatorydiseaseassociatedwithpersistentpolyarticularsynovitis,cartilagedestructionandevenlossofjointfunction.Theinflammatoryprocessoccursmainlyinsynovialtissue,andactivatedmacrophagesproducei
8、nflammatorycytokinesthatcausepers
