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1、編號:無菌藥品GMP檢查指南2015年10月29/29編號:目錄一、目的3二、適用范圍及檢查依據(jù)3三、無菌藥品生產工藝概述………………………………………………………………………………………………3四、檢查要點6(一)質量管理系統(tǒng)6(二)廠房、設施及設備系統(tǒng)9(三)物料系統(tǒng)15(四)生產系統(tǒng)18(五)包裝和貼簽系統(tǒng)24(六)實驗室控制系統(tǒng)26五、參考文獻2929/29編號:一、目的本指南的主要目的是為檢查員在實施無菌藥品生產企業(yè)檢查時提供指導。檢查組應參照本指南的要求檢查無菌藥品生產質量管理情況，評價企業(yè)無菌保證的能力，以確定企業(yè)是否符合《藥品生產質
2、量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱GMP）的要求。二、適用范圍及檢查依據(jù)本指南適用于無菌藥品的GMP檢查，包括無菌制劑生產全過程和無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，通常包括大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、眼用制劑、耳用制劑、埋植劑、供霧化器用的液體制劑、沖洗劑、外用制劑、無菌原料藥等。無菌藥品按生產工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。本指南適用于對上述不同生產工藝及不同類型的無菌藥品的檢查。檢查過程中，檢查員
3、應依據(jù)《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其附錄來確定檢查缺陷所涉及的條款。三、無菌藥品生產工藝概述無菌藥品按生產工藝可分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品兩類，部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。無菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料應盡可能采用熱力滅菌方式進行最終滅菌。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。(一)最終滅菌工藝產品的無菌保證水平不能僅依賴最終滅菌。滅菌工藝必須與產品注冊批準要求相一致，且
4、應當經(jīng)過驗證。29/29編號:最終滅菌工藝通常將產品在潔凈度級別較高潔凈區(qū)（不得低于C級）進行灌裝和密封，以降低產品的微生物和微粒污染。最終滅菌前的所有工序應盡可能降低產品微生物污染水平，從而降低滅菌工藝的風險。滅菌方法通常包括濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法。1、濕熱滅菌法本法系指將物品置于滅菌柜內利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法是熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。流通蒸汽不能有效
5、殺滅細菌孢子，不屬于最終滅菌。濕熱滅菌法包括過度殺滅法、殘存概率法。(1)過度殺滅法：①通常用于熱穩(wěn)定的產品或物品；②無論待滅菌的產品或物品中實際微生物的污染水平和耐熱性如何，均能最大程度確保無菌保證水平，必要時，應當監(jiān)控熱原或細菌內毒素；③待滅菌的產品或物品需要高溫和/或長時間的處理。(2)殘存概率法：①需要研究確定產品或物品中微生物污染水平和耐熱性；②能殺滅微生物，但不破壞產品；③需對滅菌前產品的微生物污染水平進行日常監(jiān)控，了解產品及環(huán)境監(jiān)測樣品中微生物的耐熱性。無論采用何種滅菌參數(shù)，都必須證明其滅菌工藝和監(jiān)控措施足以確保被滅菌產品或物品的無菌
6、保證水平。2、干熱滅菌法本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道烘箱等設備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或去除熱原物質的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品，如玻璃器具、金屬容器等均可采用本法滅菌。干熱滅菌前，一般無需檢測物品的微生物污染水平。干熱滅菌條件一般為160～170℃×120分鐘、170～180℃×60分鐘或250℃×29/29編號:45分鐘以上，也可采用其他滅菌參數(shù)，但均應保證被滅菌物品的無菌保證水平。某些干熱滅菌條件可除去熱原物質，但必須經(jīng)過驗證確認。3、輻射滅菌法本法系指將物品置于適宜放射源輻射的γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電
7、子束中進行電離輻射而達到殺滅微生物的方法。本法最常用的為60Co-γ射線輻射滅菌。容器、生產輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。γ射線輻射滅菌所控制的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量）。該劑量的制定應考慮滅菌物品的適應性及可能污染的微生物污染水平及最強抗輻射力，應驗證所使用的劑量不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25kGy。對最終產品、原料藥應盡可能采用低輻射劑量滅菌。滅菌前，應對被滅菌物品微生物污染的數(shù)量和抗輻射強度進行測定，以評價滅菌過程賦予該滅菌物品的無菌保證水平。對于已設定的劑量，應
8、定期審核，以驗證其有效性。輻射滅菌時，應采用適當?shù)幕瘜W或物理方法對滅菌物品吸收的輻射劑量進行監(jiān)控，以充分證實滅菌物品吸收的
