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《膠質纖維酸性蛋白基因調控及其在膠質瘤誘導分化中的作用_論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、膠質纖維酸性蛋白基因調控及其在膠質瘤誘導分化中的作用膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）是星形細胞胞質內特異性蛋白，它在星形細胞源性膠質瘤的診斷上已發(fā)揮出重要作用。不僅如此，人們對GFAP表達與膠質細胞分化和瘤細胞生物學特性的關系、GFAP基因的結構和功能狀態(tài)對GFAP表達的影響以及它在惡性膠質瘤誘導分化過程中的作用也有了新的認識［1-3］。GFAP在腫瘤病理學中的意義已遠遠超出了它的鑒別診斷作用。一、GFAP及其基因功能狀態(tài)與膠質細胞分化的關系基因定位、GFAP的分布和功能：GFAP基因位于1
2、7q21，與一些腫瘤相關基因nm23、erbB-2相鄰，與NF1、整合蛋白（integrin)β4、p53、生長激素-1和金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）-2基因同在17號染色體上。GFAP基因轉錄產物為kbmRNA，蛋白產物為相對分子質量509/9000的中間絲結構蛋白。GFAP在人腦胚胎發(fā)育中最早出現(xiàn)于第8周，隨著胚胎發(fā)育而表達于星形細胞中，在室管膜細胞、伸長細胞（tanycyte）等膠質細胞也有分布。幾乎所有類型的腦損傷后反應性星形細胞中GFAP的表達都增強；在膠質化瘢痕中含量最豐富。中樞神經系統(tǒng)發(fā)生代謝性、變性性疾病時，GFAP的表達也
3、發(fā)生異常。GFAP可與其他類型的中間絲蛋白共同表達于同一細胞中，包括GFAP與波形蛋白、細胞角蛋白、結蛋白［2,4,5］和巢素(nestin)［6］。GFAP型中間絲在維持星形細胞形態(tài)和功能上都有作用：它在細胞核和細胞膜之間形成連接，參與細胞內細胞骨架重組、細胞粘附、維持腦內髓鞘形成和神經元的結構以及作為細胞信號轉導通路等。GFAP可能還為一些能識別關鍵性底物的激酶提供引入位點(dockingsites),這些底物能使GFAP與微絲、整合蛋白受體及細胞外基質形成一個動力學統(tǒng)一體［3］。有關GFAP的其他功能及機制尚不清楚。弄清GFAP和膠質細絲
4、的詳細生理功能將有助于我們進一步認識膠質瘤的生物學特性。2.膠質細胞的分化與GFAP基因表達的調控機制：膠質細胞的分化、功能和表型特征的出現(xiàn)與細胞信號轉導有密切關系,并受多種生長因子及其受體的調控，如需要白血病抑制因子受體（leukemiainhibitoryfactorreceptor）介導的信號轉導［7］。睫狀神經營養(yǎng)因子（ciliaryneurotrophicfactor,CNTF）在控制和誘導中樞神經系統(tǒng)多能干細胞（multipotentstem9/9cell）向星形細胞分化的過程中起關鍵作用，骨形態(tài)發(fā)生蛋白在這一過程中也有重要作用，但
5、二者作用途徑不同。前者使信號轉導物和轉錄激活物（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT）蛋白激活［1,8］。上述分化機制均與GFAP有密切關系。Kahn等［9］發(fā)現(xiàn)，CNTF能誘導少突膠質祖細胞(oligodendroglialprogenitorcell)中Stat1α/p91一過性轉位到細胞核，通過激活JAK/Stat信號轉導,引起GFAP啟動子激活，使GFAPmRNA和GFAP蛋白表達上調。采用上游5′端kb的大鼠GFAP啟動子進行轉染實驗顯示，CNTF處理1小時以內就可激活GFA
6、P啟動子的轉錄，并發(fā)現(xiàn)在GFAP啟動子內存在2個區(qū)域（遠側端-1857～-1546bp和近側端-384～-106bp），它們在CNTF誘導的GFAP啟動子激活中起重要作用。這兩區(qū)域有多個涉及白細胞介素-6家族對GFAP或其他基因調控的cis元件。近年還發(fā)現(xiàn)，GFAP上存在cdc2和Ca2+-鈣調素依賴性激酶作用的磷酸化位點。在Ca2+存在的條件下，谷氨酰胺可促進GFAP的磷酸化。光化學刺激、腦老齡化時均可使GFAP的表達上調。周期素依賴性激酶（CDKs）與GFAP型中間絲之間亦存在相互作用。這些現(xiàn)象的詳盡機制與意義都值得我們去深入研究。表達與基
7、因甲基化狀態(tài)的關系及其意義：GFAP表達與GFAP基因甲基化程度密切相關。已有研究顯示，絕大多數的膠質瘤細胞系中GFAP低表達并非是9/9該基因出現(xiàn)重排或缺失，而是呈現(xiàn)高甲基化(hypermethylation)狀態(tài)。這種甲基化發(fā)生于GFAP啟動子內CpG島的一個2kb片段，使GFAP轉錄失活，從而證明甲基化介導的GFAP轉錄抑制可能是惡性膠質瘤細胞GFAP表達降低的重要機制。Condorelli等［10］比較研究了表達GFAP的細胞與不表達GFAP的細胞中GFAP啟動子甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，表達GFAP的正常腦膠質細胞和膠質瘤細胞中GFAP啟動子高
8、度保守區(qū)的一簇CG位點5′側區(qū)均存在神經特異性甲基化狀態(tài)。進一步對膠質祖細胞系中GFAP基因轉錄活性的研究結果顯示，在GFAP基因轉錄活性被激活之前先
