具有抗癌活性的喜樹(shù)堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究

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1、華南師范大學(xué)碩士學(xué)位論文具有抗癌活性的喜樹(shù)堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究姓名：趙軍申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：物理化學(xué)指導(dǎo)教師：許旋2003.6.1摘要喜樹(shù)堿(camptothecin，簡(jiǎn)寫(xiě)為cPT)為一種高效抗癌藥物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I(ToPoI)的專屬性抑制劑．通過(guò)與ToPoI—DNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合，形成CPT—ToPoI—DNA三元復(fù)合物而抑制了DNA的解旋，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。20S一構(gòu)型喜樹(shù)堿類化合物(20S—CPTs)的抗癌活性較高，當(dāng)轉(zhuǎn)化為20R一構(gòu)型喜樹(shù)堿類化合物(20R—CPTs)時(shí)抗癌活性急劇降低，當(dāng)20S

2、—CPTs的E環(huán)斷裂后抗癌活性幾乎喪失。／目前從電子結(jié)構(gòu)水平對(duì)20S—CPTs的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究的報(bào)道甚少，而對(duì)于20S—CPTs轉(zhuǎn)變?yōu)?0R—CPTs活性急劇降低、20S-CPTs的E環(huán)斷裂后活性幾乎喪失的原因從未有人解釋與分析過(guò)一為了尋找20S一構(gòu)型喜樹(shù)堿類化合物的電子結(jié)構(gòu)與藥效的定量構(gòu)效關(guān)系，揭示20S—CPTs轉(zhuǎn)化為20R—CPTs活性急劇減小的原因，解釋20S—CPTs的E環(huán)斷裂后活性幾乎喪失的真正原因，作者應(yīng)用分子力學(xué)和量子化學(xué)AMl等方法，對(duì)20S一構(gòu)型喜樹(shù)堿類化合物，20R-構(gòu)型喜樹(shù)堿類化合物，E環(huán)斷裂

3、喜樹(shù)堿類化合物共80個(gè)藥物分子進(jìn)行了計(jì)算，分析和討論了其軌道組成和構(gòu)效關(guān)系，得到了和實(shí)驗(yàn)事實(shí)一致的結(jié)果：／(1)喜樹(shù)堿類抗癌藥物母環(huán)中的A，B，c'D環(huán)組成n體系，A，B，c，D環(huán)組成共軛平面I為該類化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，是該類化合物穩(wěn)定存在所必需的結(jié)構(gòu)。(2)20S—CPTs的HOMO和LUMO前線軌道主要由D環(huán)及其相連的O。所貢獻(xiàn)。20S—CPTs的D環(huán)及其相連的％對(duì)HOMO軌道的貢獻(xiàn)都在71％以上，而20R—CPTs中D環(huán)及其相連的023對(duì)HOMO軌道的貢獻(xiàn)降低了21％以上，E環(huán)斷裂CPTs中D環(huán)及其相連的0：，對(duì)H

4、OMO軌道的貢獻(xiàn)降低了26％以上，由此說(shuō)明D環(huán)及其相連的O?？赡苁桥c受體作用時(shí)的負(fù)電性活性中心，20R-構(gòu)型和E環(huán)斷裂的藥物活性低的原因主要是由于該負(fù)電性活性中心對(duì)HOMO軌道貢獻(xiàn)降低較大的原因。(3)較低的目刪。有利于提高喜樹(shù)堿類化合物的活性，20S—CPTs的ELUMO低于20R—CPTs的ELUMo和E環(huán)斷裂CPTs的ELUMo是其活性高的重要原因。(4)針對(duì)20S-CPTs建立了較為顯著的QSAR模型，疏水性常數(shù)logP與藥效的關(guān)系為一拋物線變化關(guān)系，對(duì)藥效的影響很大，20位碳原子電荷、23位氧原子電荷以及偶極

5、距DIPO對(duì)化合物分子的藥效都有較大影響。本文研究的結(jié)果對(duì)于實(shí)際藥物的合成、篩選及作用機(jī)理的研究具有重要的參考價(jià)值。Ⅳ關(guān)鍵字：喜樹(shù)堿拓?fù)洚悩?gòu)酶IQSAR量子化學(xué)AbstractCamptothecin(CPT)，exhibitscytotoxicactivityaasanantitumordrug．CPTwithinhibitiontoubiquitousenzymetopoisomeraseI(ToPoI)，composesCPT—ToPoI—DNAcomplex，preventsDNAreligation，resu

6、ltsindeathoftumor．Theantitumoracfivityisonlyappearedby20S—CPTs，when20S—configurationischangedinto20R-configurationOrEringisbroken，CPTs’antitumofactivityissharplyreducedorlost．Reporttostudy20S—CPTs’QSARiSseldompublished；tillnow,thereiSnoresearchcabfindthereasons：

7、WhyCPTswith20S-configurationhavehJ【gherantitumoractivitythanthosewith20R—configuration?WhyCPTswithbreakEringwithlessantitumoractivity?InordertofindQSARof20S—CPTs，inorder的discovertheabovereasons，80compoundsof20S-CPTs，20R-CPTs，EringbreakCPTshavebeencalculatedbymol

8、ecularmechanicsandquantumchemistrymethodsAMl．Thestructure—activityrelationshipandthecomponentsoforbitshavebeendiscussed；resultsconsistentwithexperimentsareobtained：(1