無功能垂體腺瘤

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1、【疾病名】無功能垂體腺瘤【英文名】nonfunctioningpituitaryadenoma【別名】clinicallyinactivepituitaryadenoma；endocrineinactiveadenoma；functionlesspituitaryadenoma；nonsecretorypituitaryadenoma；非分泌性垂體腺瘤；臨床臨床無活性垂體腺瘤；無機(jī)能垂體腺瘤；無內(nèi)分泌活性腺瘤；nonfunctioninghypophysealadenoma【ICD號】D35.2【病因和發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展】1.病因研究進(jìn)展2.發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展(1)分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制：分子遺傳

2、學(xué)研究表明：無功能性垂體腺瘤是單克隆起源，其中少部分腫瘤表現(xiàn)為常染色體顯性癥狀，即多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型(MEN1)，其與腫瘤抑制基因MEN1的突變有關(guān)；其他腫瘤與染色體11q13的雜合子丟失相關(guān)。30%的生長激素腺瘤發(fā)生Gas基因的顯性突變，但該突變在其他垂體腺瘤中發(fā)生率較低。有研究表明：在無功能性垂體腺瘤中，可有視黃醇類X受體、雌激素受體和甲狀腺激素受體的下降，這可能與激素的調(diào)控有關(guān)。然而，這些因素與垂體腺瘤之間的關(guān)系仍不明確。表皮生長因子受體在80%的無功能性垂體腺瘤中過度表達(dá)，而在功能性垂體腺瘤中不表達(dá)；在體外，表皮生長因子可促進(jìn)無功能性垂體腺瘤的生長，而無功能性垂體腺瘤可上調(diào)表皮生長

3、因子mRNA。(2)MEG3a和MEG3基因的發(fā)現(xiàn)：為了明確垂體腺瘤的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，Zhang等利用cDNA-RDA方法比較正常垂體組織和無功能性垂體腺瘤間基因表達(dá)的差異。他們克隆出一cDNA，該cDNA在無功能性垂體腺瘤中不表達(dá)，是已被發(fā)現(xiàn)但功能未知的母本印記基因MEG3的新型轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物；印記基因MEG3在正常人促性腺激素細(xì)胞中有表達(dá)，而在促性腺激素細(xì)胞起源的無功能性垂體腺瘤中不表達(dá)；NorthernBlot和RT-PCR分析進(jìn)一步表明：MEG3在功能性垂體腺瘤及許多癌細(xì)胞株中也不表達(dá)。此外，MEG3的異位表達(dá)能抑制許多癌細(xì)胞株的增殖，包括Hela細(xì)胞、MCF-7和H4組蛋白等?；蚍?/p>

4、析表明：MEG3定位于染色體14q32.3。Miyoshi等于2000年首次發(fā)現(xiàn)MEG3基因是一小鼠基因Gtl2的人類同系物。眾所周知，小鼠12號染色體遠(yuǎn)端的父系副本可致晚期胚胎死亡并促進(jìn)細(xì)胞生長，而母系副本可致晚期胚胎死亡且抑制生長。人類14號染色體的父系或母系單親二倍體與小鼠12號染色體遠(yuǎn)端是相似的，已有報(bào)道表明：該區(qū)域?qū)ιL、智力活動和肌肉骨骼的多態(tài)性有一定的印記效應(yīng)。為了分離該區(qū)域的印記基因，Miyoshi等從小鼠MEG基因中分離出7個候選克隆產(chǎn)物，其中之一就是MEG3，其與Gtl2基因相同。由于小鼠MEG3或Gtl2基因和人類MEG3均無明顯的開放讀碼框，故這些基因的功能尚不清楚。

5、最近報(bào)道12號染色體有插入突變的轉(zhuǎn)基因小鼠Gtl2LacZ，當(dāng)其轉(zhuǎn)基因來自父系時可表現(xiàn)為胎兒期和出生后的生長遲緩；隨后，Schuster-Gossler等從轉(zhuǎn)基因整合位點(diǎn)附近分離出Gtl2基因，認(rèn)為其是父系等位基因的特異性表達(dá)產(chǎn)物。小鼠MEG或Gtl2基因和人類MEG3基因是分別在小鼠12號染色體遠(yuǎn)端和人類第14號染色體長臂發(fā)現(xiàn)的首例印記基因。MEG3或Gtl2的功能尚不明確，其大轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為7kb，有開放讀碼框，編碼產(chǎn)物可能為一177氨基酸的蛋白質(zhì)；然而在起始ATG附近并無Kozak共有序列，且與已知蛋白間無同源性。Schuster-Gossler等已闡明小轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(1.9kb)和其他轉(zhuǎn)錄產(chǎn)

6、物的開放讀碼框更小，也無Kozak共有序列。研究Gtl2和MEG3基因的功能，鑒定小鼠12號染色體和人類14號染色體長臂鄰近的印記基因，對于研究基因疾病的發(fā)病原理和印記基因的作用機(jī)制均有極大幫助。隨后幾個研究小組報(bào)道Gtl2或MEG3基因與另一個印記基因Dlk1密切相關(guān)。Dlk1編碼包含6個表皮生長因子重復(fù)序列的跨膜蛋白，但Glt2或MEG3基因的功能還不明確。(3)MEG3a和MEG3的差異：Zhang等在利用cDNA-RDA技術(shù)比較分析了正常垂體組織和垂體腺瘤，發(fā)現(xiàn)并克隆了MEG3acDNA片段，其在不同組織中表達(dá)亦不相同，在正常垂體組織中表達(dá)高，而在無功能性垂體腫瘤中低表達(dá)或不表達(dá)。M

7、EG3a是MEG3的一種亞型，用該cDNA片段去篩選一人胎兒肝臟基因庫，得到的陽性克隆產(chǎn)物再進(jìn)行亞克隆，并分析其DNA序列。所有陽性cDNA克隆產(chǎn)物均含有與先前報(bào)道MEG3相似的DNA序列，然而并非完全相同。因?yàn)镸EG3a在MEG3cDNA中間插入一段141bp的DNA序列。他們將此特殊的cDNA稱為MEG3a，其序列已被提交到GenBank(登記號為AY314975)。MEG3和MEG3a的cDNA序列中均