腎上腺皮質(zhì)激素類藥物甲狀腺激素和抗甲狀腺

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1、第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物藥理教研室牛秉軒學(xué)習(xí)要點(diǎn)1.了解腎上腺皮質(zhì)激素的分泌與功能、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類2.掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)。3.了解鹽皮質(zhì)激素、促皮質(zhì)素以及皮質(zhì)激素抑制激素的藥理作用和臨床應(yīng)用。第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（Adrenocorticosteroids)【相關(guān)概念】激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（

2、Adrenocorticosteroids)是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。皮質(zhì)激素第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（Adrenocorticosteroids)【分類】鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（束狀帶）性激素（網(wǎng)狀帶）腎上腺皮質(zhì)第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（Adrenocorticosteroids)下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素↑負(fù)反饋調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵糖代

3、謝和抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物（Adrenocorticosteroids)【晝夜節(jié)律】1.分泌高峰（每日上午8-10時）2.低潮（午夜12時）ACTH腎上腺皮質(zhì)激素第一節(jié)糖皮質(zhì)激素天然品：可的松、氫化可的松短效中效長效潑尼松、潑尼松龍曲安西龍、氟潑尼松龍地塞米松、倍他米松合成品第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【作用機(jī)制】1.經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)2.非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個

4、分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)GR受體激活后的反應(yīng)1.經(jīng)典甾體激素作用原理GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動子序列的結(jié)合相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(nGRE)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素2.非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體。非基因生化效應(yīng)改

5、變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離。直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生)?？焖傩?yīng)研究進(jìn)展非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)非基因的生化效應(yīng)HSP90激活某些信號通路第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【藥物作用】1.生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽謝.2.應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。3.藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【體內(nèi)過程】吸收：口服、注射分布：90%血漿蛋白結(jié)合（運(yùn)載蛋白、白蛋白）。雌激素促進(jìn)運(yùn)載蛋白合成，肝、腎病合成減少。代謝：肝臟代謝轉(zhuǎn)化。可的松、潑

6、尼松C11轉(zhuǎn)化為羥基，方有活性。（肝病用藥）排泄：結(jié)合物形式腎臟排泄。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素【藥理作用及機(jī)制】1.物質(zhì)代謝影響----糖代謝肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機(jī)制(1)促進(jìn)糖元異生(2)減慢葡萄糖分解為CO2(3)減少機(jī)體組織對GS的利用第一節(jié)糖皮質(zhì)激素1.物質(zhì)代謝影響----蛋白質(zhì)代謝?促進(jìn)分解?抑制合成（大劑量）負(fù)氮平衡，胸腺、肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，生長發(fā)育緩慢，傷口、骨折愈合緩慢。大量長期用物質(zhì)代謝影響----脂質(zhì)代謝?促進(jìn)分解?抑制合成膽固醇↑脂肪重新分布向心性肥胖：四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部

7、、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）第一節(jié)糖皮質(zhì)激素大量長期用可能是不同部位的組織對對胰島素的敏感性不同GC升高血糖使胰島素增加并使某些組織脂肪沉積第一節(jié)糖皮質(zhì)激素物質(zhì)代謝影響----水鹽代謝?保鈉排鉀?鈣離子：減少小腸吸收、抑制腎小管重吸收。浮腫、高血壓、低血鉀、低血鈣大量長期用第一節(jié)糖皮質(zhì)激素物質(zhì)代謝影響----核酸代謝?誘導(dǎo)合成特殊mRNA產(chǎn)生抑制蛋白抑制細(xì)胞對葡萄糖等的攝取合成，增強(qiáng)分解代謝?又能促進(jìn)肝細(xì)胞中多種RNA和蛋白的合成第一節(jié)糖皮質(zhì)激素2.允許作用對某些組織細(xì)胞無直接活性，可增強(qiáng)其他物質(zhì)的作用。如：增強(qiáng)兒

8、茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的升高血糖作用。第一節(jié)糖皮質(zhì)激素多種原因物理化學(xué)免疫感染因素所致炎癥均有效早期:減輕紅、腫、熱、痛癥狀。后期:減輕后遺癥的產(chǎn)生。有利方面炎癥各期3、抗炎作用第一節(jié)糖皮質(zhì)激素不利方面防御機(jī)能降低易致感染擴(kuò)散影響創(chuàng)傷愈合3、抗炎作用1