內(nèi)皮細(xì)胞炎癥在AS中的作用

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1、CN43-1262/R中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志2004年第12卷第5期607［文章編號(hào)］1007-394（92004）12-05-0607-04·文獻(xiàn)綜述·內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化研究中的作用李后開(kāi)，戴敏（安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，安徽省合肥市230038）［關(guān)鍵詞］病理學(xué)與病理生理學(xué)；動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制；綜述；內(nèi)皮細(xì)胞；炎癥反應(yīng)；藥物作用［摘要］本文以動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病為依據(jù)，著重分析了微生物感染、氧化低密度脂蛋白、細(xì)胞因子等因素在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的地位；從核因子kB、過(guò)氧化體增殖物激活型受體等基因調(diào)

2、控的角度揭示動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制；綜述了免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑、核因子kB抑制劑、過(guò)氧化體增殖物激活型受體激動(dòng)劑、環(huán)氧化酶2抑制劑、抗生素等藥物在抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物研究中的應(yīng)用；指出內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的干預(yù)將可能成為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物作用的新靶點(diǎn)。［中圖分類號(hào)］R363［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是危害人類健康的主CMV在細(xì)胞核中增殖、復(fù)制而后釋放，自內(nèi)膜逐步向中膜肌要疾病之一，對(duì)于As發(fā)病機(jī)制的研究一直是心血管疾病研層擴(kuò)散，導(dǎo)致血管組織增生及炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，血管EC究的熱點(diǎn)。

3、雖然人們先后提出脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、中膜平滑肌細(xì)上存在CMV受體，可能在感染細(xì)胞中形成CMV轉(zhuǎn)化基因，胞（smoothmusclecell，SMC）增殖學(xué)說(shuō)、血栓源學(xué)說(shuō)等，但都不促使動(dòng)脈細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變。此外，感染細(xì)胞的膽固醇代謝能對(duì)As的發(fā)生機(jī)制提供滿意的解釋。1999年Ross［1］提出紊亂并在局部沉積，吸附中性粒細(xì)胞而誘發(fā)炎癥反應(yīng)?！癆s是一種炎癥性疾病”的概念，指出As是具有慢性炎癥反用免疫組織化學(xué)法及熒光抗體法顯示As斑塊中的微生應(yīng)特征的病理過(guò)程，其發(fā)展始終伴隨炎癥反應(yīng)，是對(duì)各種不物抗原，用PCR法從As斑塊中擴(kuò)增出微生物的

4、核酸和血清同損害的過(guò)度的炎癥—纖維增生反應(yīng)的結(jié)果。因此，探討中抗體滴度的升高，進(jìn)一步表明感染可能在As的形成過(guò)程As炎癥過(guò)程的分子機(jī)制，研究藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial中是作為一種始發(fā)因素，在感染基礎(chǔ)上的炎癥促進(jìn)了As的形成［2，3］。cell，EC）炎癥反應(yīng)的影響，可能是抗As治療的新靶點(diǎn)，也可為開(kāi)發(fā)干預(yù)EC炎癥反應(yīng)的抗As新藥提供一條新思路。1.2氧化型低密度脂蛋白是炎癥過(guò)程潛在的誘導(dǎo)劑低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）在As發(fā)生發(fā)1動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病展中起重要作用，特別是

5、經(jīng)氧化修飾的氧化型LDL（ox-LDL）。體外試驗(yàn)表明，ox-LDL可直接損傷EC表面層糖萼，1.1微生物感染可能是炎癥反應(yīng)的始發(fā)因素從而導(dǎo)致EC粘附能力增強(qiáng)，使血液中的單核細(xì)胞（monocyte，目前，已知As形成中的微生物感染包括肺炎衣原體［4］。ox-LDL也可誘導(dǎo)血管EC及單MC）易于粘附于EC表面（Chlamydiapneumoniae，Cpn）、幽門(mén)螺桿菌（HelicobacterPylori，核-巨噬細(xì)胞表達(dá)粘附分子、趨化性細(xì)胞因子、促炎因子及Hp）、巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）以及HIV、

6、EB病毒和其它炎癥反應(yīng)的中介物。細(xì)胞模型證明ox-LDL可導(dǎo)致P選皰疹病毒等。擇素表達(dá)上調(diào)，當(dāng)P選擇素與白細(xì)胞表面的配體結(jié)合后，即應(yīng)用PCR、原位雜交、免疫組織化學(xué)、肺炎衣原體的細(xì)胞開(kāi)始介導(dǎo)白細(xì)胞的滾動(dòng)作用，并將其錨定于EC上，利用抗P培養(yǎng)、熒光免疫法等方法自As斑塊中檢出了肺炎衣原體；用選擇素的抗體則可減少這種白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的起始粘PCR法在As的斑塊中擴(kuò)增出Hp的基因片段。用ELISA法附［5］。檢測(cè)76例冠心病患者血清中Hp的IgG抗體陽(yáng)性率81.5%。除ox-LDL致As外，LDL由于一系列蛋白酶與膽固醇酯研究證明Hp

7、在胃內(nèi)的慢性活動(dòng)性感染使血中脂質(zhì)過(guò)氧化酶所介導(dǎo)的酶促反應(yīng)和非氧化性降解，而滯留于內(nèi)膜連結(jié)基物升高，且引起腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-質(zhì)處，由酶促反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為E-LDL［6］。研究發(fā)現(xiàn)，E-LDL可被α）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6升高，促進(jìn)As。人類血管SMC所攝取，并通過(guò)誘導(dǎo)血小板釋放生長(zhǎng)因子，激巨細(xì)胞病毒（CMV）主要存在于血管EC內(nèi)和中膜SMC，活I(lǐng)L-6和sIL-6R信號(hào)通路激活這類細(xì)胞，使其形成具有促炎且多聚在細(xì)胞核中，而在外膜組織及細(xì)胞外間質(zhì)少見(jiàn)，說(shuō)明癥反應(yīng)的

8、表型。E-LDL也可結(jié)合C反應(yīng)蛋白，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)的發(fā)生；上調(diào)EC表達(dá)粘附分子，同時(shí)釋放［收稿日期］2003-12-16［修回日期］2004-08-24［基金項(xiàng)目］安徽省優(yōu)秀青年科技基金（4043047）；安徽省自然科學(xué)MC趨化蛋白（1monocyt