頭孢類藥物藥理

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1、第三十六章β內(nèi)酰胺類抗生素[基本內(nèi)容]天然青霉素、半合成青霉素的抗菌機(jī)制和用途。影響抗菌作用因素和細(xì)菌耐藥性。頭孢菌素類藥物的構(gòu)效關(guān)系和藥物的發(fā)展。其他β內(nèi)酰胺類藥物。[基本要求]掌握青霉素類的抗菌作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。了解半合成青霉素類藥物抗菌作用和臨床應(yīng)用特點(diǎn)掌握第1、2、3代頭孢菌素的分類、作用、用途和不良反應(yīng)。了解其他β-內(nèi)酰胺類藥物作用特點(diǎn)。第三十六章β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類第一節(jié)青霉素類青霉素結(jié)構(gòu)和水解產(chǎn)物青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明青霉菌（青霉菌生長過程的代謝

2、物——青霉素）→葡萄球菌溶解死亡1939年底，病理學(xué)家霍華德·弗洛里博士生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開始工業(yè)化生產(chǎn)。提純青霉素1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。一、天然青霉素青霉素penicillinG又名（芐青霉素benzylpenicillin）基本結(jié)構(gòu)：6-氨基青霉烷酸（6-APA）水溶液不穩(wěn)定，臨用現(xiàn)配。口服易被胃酸破壞，肌注吸收迅速、完全。主要分布于細(xì)胞外液；在肝、膽、腎、腸道、精液、關(guān)節(jié)液和淋巴液處分布比較多。炎癥時(shí)較易進(jìn)入血腦屏障。主要以原型經(jīng)腎小管分泌排泄，t1/2約0

3、.5h。與丙磺舒競爭從腎小管分泌，合用可提高青霉素血藥濃度、延長維持時(shí)間。青霉素penicillinG，芐青霉素benzylpenicillin[藥動(dòng)學(xué)]G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體感染首選藥對G-桿菌不敏感對阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全無效[抗菌譜及臨床應(yīng)用]首選治療：溶血性鏈球菌，敏感葡萄球菌，草綠色鏈球菌，肺炎球菌感染，格蘭陽性桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體病、蒼白密螺旋體（梅毒螺旋體）、回歸熱螺旋體病及放線菌病等不宜用于流腦的預(yù)防（不能根除腦膜炎奈瑟球菌帶菌狀態(tài)），使用ＳＤ或ＳＭＺ治療，耐藥則使用

4、利福平治療．預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎對白喉和破傷風(fēng)產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，合用抗毒素。作用靶分子：細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），即肽酶，如轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶、肽鏈內(nèi)切酶等。[抗菌作用機(jī)制]干擾敏感細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。（1）β內(nèi)酰胺類為PBP底物結(jié)構(gòu)類似物，競爭性與酶活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制PBPs，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成。（2）青霉素β內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉(zhuǎn)肽酶乙?；Щ?，從而阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成。（3）活化細(xì)菌胞壁自溶酶—菌體細(xì)胞裂解哺乳動(dòng)物和真菌，無細(xì)胞壁繁殖期殺菌劑一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成青霉素及頭孢菌素類抑制轉(zhuǎn)肽酶青霉素結(jié)

5、合蛋白（PBPs）：具有酶活性，細(xì)菌生長繁殖過程中起重要作用青霉素：酰胺鍵+轉(zhuǎn)肽酶→乙?；D(zhuǎn)肽酶（失活）萬古霉素抑制線性多糖肽鏈形成破壞細(xì)胞壁形成青霉素結(jié)合蛋白的一種產(chǎn)生原因：（1）藥物靶位PBPs結(jié)構(gòu)的差異----天然耐藥（2）藥物不能穿透到作用部位。（3）細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，水解失活β-內(nèi)酰胺類（青霉素酶、頭孢菌素）。[耐藥性]對人體毒性極低局部刺激疼痛過敏反應(yīng)：速發(fā)型和遲發(fā)型。發(fā)生率低，但危害大。過敏性休克：采用皮下或肌注腎上腺素?fù)尵润@厥劑治療某些疾?。范?、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽等）時(shí)出現(xiàn)赫氏反應(yīng)[不良反應(yīng)]雅司病是一種一種被

6、稱作雅司螺旋體的細(xì)菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮膚、骨頭和軟骨；注射芐星青霉素可以治愈該疾病。喹諾酮類磺胺類TMP青霉素細(xì)胞壁DNA回旋酶二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合成酶A、喹諾酮類B、磺胺類C、TMP+磺胺類D、青霉素殺菌：抑菌：青霉素優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)廉、方便青霉素缺點(diǎn)：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄、易過敏反應(yīng)二、半合成青霉素細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs?-內(nèi)酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素?-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素V甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林氨芐西林阿莫西林羧基羧芐西林替卡西林磺基磺芐西林脲基呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林二、

7、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(廣譜)抗銅綠假單胞菌廣譜分類可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林可口服，耐酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(廣譜)抗銅綠假單胞菌廣譜藥動(dòng)特點(diǎn)及對酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨芐西林阿莫西林耐產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）無效。宜選用萬古霉素或萬古霉素+利福平。2.耐酶青霉素類廣譜耐藥耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷四環(huán)素、紅霉素、克林霉素。細(xì)菌(產(chǎn)生青霉素酶)細(xì)胞壁PBPs耐酶青霉素?-內(nèi)酰胺環(huán)?-內(nèi)酰胺酶（主要青霉素酶）產(chǎn)生PBP2?完成細(xì)胞壁合成(

8、耐甲氧西林金葡菌)小資料：英國1961年首次發(fā)現(xiàn)。在全球范圍內(nèi)流行。耐藥性強(qiáng)，近年來感染發(fā)病率、致死率均有所增加，位居醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之首。上海197