《抑癌基因在腫瘤發(fā)》PPT課件

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1、抑癌基因在腫瘤發(fā)生中的研究進(jìn)展王文軍D201002021周鵬D201002036顧晶D201002049主要內(nèi)容癌基因、抑癌基因幾種常見(jiàn)的抑癌基因抑癌基因的作用機(jī)制癌基因●癌基因的概念最初是來(lái)自RNA病毒中能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因?！褚院蟮难芯堪l(fā)現(xiàn)癌基因是正常細(xì)胞編碼關(guān)鍵性調(diào)控蛋白的基因，是細(xì)胞內(nèi)正?；??！袷且活惻c癌的生成有關(guān)的基因，其表達(dá)過(guò)分活躍可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變，源自細(xì)胞中的正?；?。癌基因分類細(xì)胞癌基因（原癌基因）病毒癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因(proto-oncogene

2、s,pro-onc)。原癌基因具有廣泛的生物學(xué)功能，不僅僅與癌瘤有關(guān)，實(shí)際上原癌基因是以細(xì)胞生長(zhǎng)、分化為主要功能的正?；蚪M成分。習(xí)慣上將RNA腫瘤病毒中所含的致癌基因稱為病毒癌基因（v-onc）概念：存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)是一類抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、繁殖從而遏制腫瘤形成的負(fù)調(diào)節(jié)基因。它與調(diào)控生長(zhǎng)的原癌基因協(xié)調(diào)表達(dá)以維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、增殖和分化。抑癌基因的丟失或失活不僅喪失

3、抑癌作用，也可能變成具有促癌作用的癌基因而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腫瘤發(fā)生機(jī)理腫瘤發(fā)生中提出了原癌基因激活、抑癌基因失活及DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷是惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)理。抑癌基因的存在抑制著惡性表型的出現(xiàn)，而抑癌基因中的一個(gè)等位位點(diǎn)丟失并不會(huì)出現(xiàn)惡性表型，必須抑癌基因的兩個(gè)等位位點(diǎn)都喪失功能，細(xì)胞才會(huì)惡性轉(zhuǎn)化。常見(jiàn)的抑癌基因1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因-Rb基因Rb基因是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)并被徹底研究的抑癌基因。首先發(fā)現(xiàn)它與兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblestoma）的發(fā)生相關(guān)。故稱為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因。Rb基因位于人13號(hào)染色體q14，含有27個(gè)外顯子，產(chǎn)物為P105蛋白，定位于核內(nèi)。R

4、b蛋白磷酸化與細(xì)胞周期Rb蛋白與細(xì)胞周期調(diào)控緊密相關(guān)，其功能受磷酸化調(diào)節(jié)。非磷酸化形式是活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖。非磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，磷酸化的Rb蛋白出現(xiàn)在S、G2、M期。Rb基因的抑癌機(jī)制Rb基因的抑癌機(jī)制Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（E-2F）有關(guān)。E-2F是一類激活轉(zhuǎn)錄作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結(jié)合成復(fù)合物，使E-2F處于非活化狀態(tài)，不能與DNA結(jié)合，抑制了細(xì)胞的增殖；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結(jié)合狀態(tài)的E-2F變成游離狀態(tài)，細(xì)胞立即進(jìn)入增殖階段。但Rb基因發(fā)生缺失或突變，喪失結(jié)

5、合、抑制E-2F的能力，于是細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。P53基因p53腫瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大約50%～60%的惡性腫瘤與p53基因突變有關(guān)。P53基因被Science雜志評(píng)為1993年的明星分子。P53——基因衛(wèi)士P53基因定位于17P13，是一種細(xì)胞核內(nèi)磷酸化蛋白；是與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因；在體內(nèi)以4聚體形式存在；半衰期很短，為20～30分鐘，故細(xì)胞中含量很低；野生型P53是一種抑癌基因；突變型P53是一種癌基因。P53的抑癌機(jī)制①作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA，活化P21基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞止于G1期；②抑制解鏈酶活性；③與復(fù)制因子A相互作用參與DNA的復(fù)制

6、與修復(fù)；④啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。當(dāng)P53發(fā)生突變后，不單失去野生型P53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因的功能。DCC基因（Deletedincolorectalcancergene）DCC基因（結(jié)直腸癌缺失基因）是Fearon等研究結(jié)直腸腫瘤于1990年首先確定并命名的，DCC基因的失活與胃癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等有關(guān)。DCC基因定位于人染色體18q21.3，含有1.4Mbp和29個(gè)外顯子。DCC基因編碼的蛋白DCC基因的表達(dá)蛋白是Ⅰ型跨膜糖蛋白，由1447個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為190KD。該蛋白主要包括3個(gè)功能區(qū)，即胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)是

7、結(jié)合其配體Netrin-1的區(qū)域，跨膜區(qū)富含疏水性氨基酸，胞內(nèi)區(qū)是信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)。DCC基因抗癌的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)DCC發(fā)揮腫瘤抑制作用可能與其能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡有關(guān)。作為依賴性受體，缺乏配體Netrin-1時(shí)，DCC誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在Netrin-1存在時(shí)，DCC與其結(jié)合則對(duì)細(xì)胞凋亡起抑制作用。研究表明過(guò)度表達(dá)的Netrin-1和APC基因的缺失抑制了促細(xì)胞凋亡作用，并可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。DCC基因突變與結(jié)直腸癌如Fearon等在41例結(jié)直腸癌中檢測(cè)到29例(71％)DCC基因等位缺失。近年來(lái)位于DCC基因3號(hào)外顯子的20