二甲戊靈的生產(chǎn)工藝

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1、二甲戊靈的生產(chǎn)工藝綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)所采用的起始原料來(lái)劃分，二甲戊靈的合成主要有三條路線，分別為：(1)3，4-二甲基硝基苯路線；(2)3，4-二甲基鹵苯路線；(3)3，4-二甲基苯酚(醚)路線。一．3，4-二甲基硝基苯路線國(guó)內(nèi)外二甲戊靈原藥現(xiàn)行生產(chǎn)方法以3，4-二甲基硝基苯為原料，經(jīng)氫化、烷基化、硝化制得(圖2)。該工藝路線步驟簡(jiǎn)短，建設(shè)投資少，工藝收率較高，原料價(jià)低易得，生產(chǎn)成本低，不僅在國(guó)外普遍采用，也是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家大部分的生產(chǎn)方法。以3，4-二甲基硝基苯計(jì)，工藝總收率達(dá)80％，粗原藥含量在80％，精制后可達(dá)95％以上。但該工藝在最后一步3，4-二甲基苯胺硝化

2、時(shí)，生成的二甲戊靈會(huì)進(jìn)一步硝化，產(chǎn)生亞硝胺(N-亞硝基二甲戊靈)副產(chǎn)物(圖3)，最高時(shí)可達(dá)20％以上。N-亞硝基二甲戊靈副產(chǎn)物不僅毒性高，誘突變，而且因其量大，導(dǎo)致硝化收率下降，嚴(yán)重影響生產(chǎn)成本，必須使其還原降解，因此，該工藝增加純化精制工序。盡管純化采用酸解和熱裂兩種方法脫除，但最終產(chǎn)品中仍有0．01％以上的殘留。由于亞硝胺化合物對(duì)大多數(shù)哺乳動(dòng)物有致癌作用，對(duì)二甲戊靈的生產(chǎn)、銷售、使用都存在安全隱患。早在2000年，美國(guó)食品與醫(yī)藥管理局(FDA)就制定限制標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定進(jìn)入美國(guó)的二甲戊靈原藥中亞硝胺的含量不能超過(guò)135mg／kg。近年來(lái)，隨著人們對(duì)食品安全重視，世界各國(guó)對(duì)二

3、甲戊靈原藥中亞硝胺的限制日趨嚴(yán)格，2008年，歐盟在原FDA標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，又將二甲戊靈原藥中亞硝胺的含量規(guī)定為低于60mg／kg，這一標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)被世界各國(guó)認(rèn)同，成為該產(chǎn)品世界貿(mào)易中常用標(biāo)準(zhǔn)。以3．4-二甲基硝基苯為起始原料的生產(chǎn)工藝無(wú)法在低成本下將亞硝胺含量降到規(guī)定值以下，生產(chǎn)和銷售都受到影響，嚴(yán)重制約出口。同時(shí)，該工藝生產(chǎn)中硝化和精制二步工序產(chǎn)生大量酸性廢水，該廢水可生化性較差，難以治理降解，排放嚴(yán)重污染環(huán)境。因而，開(kāi)發(fā)新的無(wú)亞硝胺副產(chǎn)物的合成工藝成為該產(chǎn)品研究的熱點(diǎn)。目前現(xiàn)行的生產(chǎn)原理可以說(shuō)是“先胺化，后硝化”工藝，按照有機(jī)化學(xué)基本理論，芳香胺在硝化過(guò)程中，必然會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)

4、物N-亞硝基化合物；要避免N-亞硝胺化合物的產(chǎn)生，應(yīng)當(dāng)在硝基取代后再胺化，即“先硝化，后胺化”。因此，國(guó)內(nèi)外都圍繞著后胺化原理進(jìn)行研究，采用的起始原料是3，4-二甲基鹵代苯或3，4-二甲基苯酚(醚)。二：3，4-二甲基鹵代苯路線采用3，4-二甲基鹵代苯為起始原料的研究開(kāi)始的比較早，反應(yīng)步驟也少，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)經(jīng)硝化、胺化后合成二甲戊靈(圖4)。1975年．Aibe．W．L．等報(bào)道了一種采用3，4-二甲基氯苯為起始原料，經(jīng)先硝化、后胺化制備二甲戊靈的方法，可徹底杜絕產(chǎn)品中N-亞硝胺的產(chǎn)生。1987年，Goryunov等采用3，4-二甲基氟苯為起始原料經(jīng)先硝化、后胺化合成

5、二甲戊靈的方法，同樣杜絕了N-亞硝胺的產(chǎn)生。2010年，王軍華等報(bào)道采用3，4-二甲基溴苯，經(jīng)先硝化后胺化的方法，同樣避免了N-亞硝胺問(wèn)題。但是，原料3，4-二甲基鹵代苯不易制備，來(lái)源是此路線的關(guān)鍵問(wèn)題。目前3，4-二甲基鹵代苯是通過(guò)鄰二甲苯鹵化制備，但得到的目標(biāo)產(chǎn)物3，4-二甲基鹵苯與異構(gòu)體2，3-二甲基鹵苯幾乎等量，還有部分二鹵代物，因此粗產(chǎn)品需要精制純化，故成本較高。而且在硝化時(shí)，由于鹵原子定位能力弱，硝基定位力強(qiáng)，硝化選擇性差，二硝基物可生成三種異體；另外，鹵原子對(duì)苯環(huán)鈍化，二硝化需要使用混酸，產(chǎn)生的酸性廢水量很大。三：3，4-二甲基苯酚(醚)路線以3，4-二甲基

6、苯酚為起始原料的胺化法工藝也是一種無(wú)N亞硝胺產(chǎn)生的新合成方法。該路線反應(yīng)主要以3，4-二甲基苯酚為原料，經(jīng)硝化、甲基化、胺化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基-3，4-二甲基苯胺(圖5)。然而該路線中中間體2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚的合成比較困難。眾所周知，酚類在硝化時(shí)極易被氧化，形成粘稠油狀物，難以分離，反應(yīng)硝化選擇性不高，使得其反應(yīng)收率不高。1981年，LawrenceJ等采用60％濃硝酸直接硝化3，4-二甲基苯酚，獲得的二硝化產(chǎn)物收率不足60％；1997年，Sarel等通過(guò)對(duì)上述方法進(jìn)行改進(jìn)，使二硝化收率提高到75％。1998年，薩比拉等

7、提出采用ZnC1做催化劑，無(wú)機(jī)酸做輔助催化劑，在有機(jī)溶劑中可使二硝化收率達(dá)到90％。2003年，國(guó)內(nèi)張之行等報(bào)道用二氯乙烷作溶劑，用鹽酸稀釋硝酸后硝化3，4-二甲基苯酚，二硝化收率也達(dá)到90％。對(duì)于第二步反應(yīng)3，4-二甲基苯基烷基醚的制備，1998年，薩比拉等提出使用環(huán)氧乙烷進(jìn)行烷基化，但收率不高。2003年，張之行等報(bào)道將3，4-二甲基苯酚與硫酸二甲酯進(jìn)行烷基化，收率高，條件溫和，但硫酸二甲酯毒性大，容易產(chǎn)生酸性廢水，對(duì)環(huán)境不友好。2005年，Heravi等提出改用毒性較小的二甲硫醚，收率也很高，但二甲硫醚具有強(qiáng)烈的惡臭氣味