《細胞凋亡》課件

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1、壞死細胞死亡凋亡壞死:活體組織細胞的死亡第九章細胞凋亡與疾病第一節(jié)概述定義：由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程稱為細胞凋亡（又稱為程序性細胞死亡）細胞凋亡(apoptosis)，是1972年由Kerr等建議用來描述伴隨細胞死亡的一系列形態(tài)學上固定的變化形式。“凋亡”一詞來自希臘語，apo意為“分離”，ptosis指花瓣或樹葉的脫落，“凋亡”是由這兩個詞組合而成，意指細胞凋亡的形態(tài)類似秋天花瓣或樹葉的凋落一樣研究簡史半個世紀前:人們就觀察到生理自發(fā)退化死亡現(xiàn)象.1965年:發(fā)育生物學家Lockshin和Williams首

2、先提出了PCD（程序化死亡）一詞，用于描述蛾的發(fā)育過程1972年:Kerr等首次提出了細胞凋亡的概念1977年:人們注意到在生理或病理性刺激條件下，淋巴細胞發(fā)育過程中的凋亡現(xiàn)象。1980年:Wyllie研究胸腺細胞在糖皮質(zhì)激素作用下引致的細胞凋亡變化，總結(jié)并建立了細胞凋亡的共同形態(tài)學特征，包括核固縮和DNA降解成寡核苷酸片段等1989年:0wen及其研究小組在研究胸腺細胞陰性選擇過程中證明了信號傳遞物質(zhì)對PCD的調(diào)控作用。1991年:Ellis首先發(fā)現(xiàn)了線蟲(C.elegans)體內(nèi)Ced-3、4兩個基因與PCD的發(fā)生密切相關(guān)，隨后逐漸發(fā)現(xiàn)

3、了多種參與PCD的正相調(diào)節(jié)基因和負相調(diào)節(jié)基因細胞凋亡的生理病理意義：①確保正常發(fā)育、生長：清除多余的、失去功能價值的細胞（指趾間組織細胞）②維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：清除受損突變細胞，自身反應細胞，衰老細胞③發(fā)揮積極的防御功能：感染病毒細胞凋亡，阻止病毒復制第二節(jié)細胞凋亡的過程與調(diào)控一、細胞凋亡的大致過程凋亡大致可分為四個階段：凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除凋亡的四個階段：凋亡誘導因素+受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺死亡信號凋亡基因激活DNase激活Caspase激活巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞apoptosis凋亡過程與調(diào)控凋亡過程

4、Ⅰ受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡相關(guān)基因激活信號轉(zhuǎn)導細胞膜細胞核凋亡誘導因素+Dnase激活Caspases激活死亡信號apoptosis凋亡過程與調(diào)控凋亡過程ⅡDNase激活Caspases激活凋亡細胞的清除凋亡執(zhí)行二、凋亡時細胞的主要變化（一）細胞凋亡的形態(tài)學改變細胞凋亡的特征是細胞首先變圓,隨即與鄰周細胞脫離,失去微絨毛,胞漿濃縮,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張呈泡狀并與細胞膜融合,核染色質(zhì)密度增高呈半月形,并凝聚在核膜周邊,核仁裂解,進而細胞膜內(nèi)陷將細胞自行分割為多個外有膜包裹、內(nèi)涵物不外泄的細胞凋亡小體，被吞噬細胞或鄰周細胞所識別、吞噬,或自然脫落

5、而離開生物。不引起炎癥反應和次級損傷。apoptosis凋亡時細胞的形態(tài)學改變凋亡過程與調(diào)控空泡化固縮出芽邊集凋亡小體形態(tài)學特征：染色質(zhì)邊集嗜酸性小體(凋亡)嗜酸性變及嗜酸性小體肝細胞體積縮小，胞漿濃縮紅染，呈嗜酸性變；或胞漿進一步濃縮，細胞變圓，核碎裂、溶解消失，呈嗜酸性小體狀（二）細胞凋亡的生化改變DNA片段化：形成180-200bp或整數(shù)倍的片段,在瓊脂糖凝膠電泳中可呈特征性的“梯狀”條帶，是判斷凋亡發(fā)生的客觀指標之一。內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活及其作用：內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶在核小體連接部切斷DNA雙鏈。凋亡誘導因素→細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導無活性內(nèi)源性

6、核酸內(nèi)切酶活性內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶→核小體連接部切斷DNA雙鏈→電泳呈特征性的“梯狀”條帶Ca++Mg++激活Zn++抑制Caspase的激活及其作用：Caspase（含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶）：一組對底物門冬氨酸部位有特異水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶主要作用：①滅活細胞凋亡抑制物（Bcl-2）②水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，導致細胞解體，形成凋亡小體③水解級聯(lián)反應相關(guān)活性蛋白，使之獲得或喪失某種生物學功能Caspase的作用細胞凋亡與壞死的比較：壞死凋亡性質(zhì)誘導因素生化特點形態(tài)變化DNA電泳炎癥反應凋亡小體基因調(diào)控病理性、非特異性強烈刺激

7、，隨機發(fā)生被動過程，無新蛋白合成細胞腫脹、細胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀溶酶體破裂，局部炎癥反應無無生理性或病理性，特異性較弱刺激，非隨機發(fā)生主動過程，有新蛋白合成胞膜及細胞器相對完整細胞皺縮，核固縮DNA片段化（180-200bp）電泳呈梯狀條帶溶酶體相對完整，局部無炎反應有有壞死壞死炎細胞浸潤凋亡三．細胞凋亡的調(diào)控（一）細胞凋亡的相關(guān)因素1.誘導性因素激素和生長因子失衡：缺乏（IL-2↓，淋巴細胞凋亡）或過多（糖皮質(zhì)激素↑，淋巴細胞凋亡）理化因素：射線、高溫、強酸、強堿、乙醇、抗癌藥物等免疫性因素：如，CTL分泌

8、粒酶→靶細胞凋亡微生物因素：細菌、病毒及毒素。（HIV）抑制性因素：（1）細胞因子：IL-2、神經(jīng)營養(yǎng)因子（2）激素：ACTH、睪丸酮、雌激素等（3）二價金屬陽離子：Zn2+(4