《雷帕霉素臨床》PPT課件

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1、雷帕霉素（Rapamycin)簡介及國產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究張玉海雷帕霉素簡介雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（RPM）在1975年作為抗真菌抗生素由VezinaC等首先報道，是從加拿大RapaNui島上土樣中分離出的一株吸水鏈霉菌(Streptomycinhygroscopicus)產(chǎn)生的31元環(huán)的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，具有極強的抗真菌活性，隨后又報道RPM具有抗腫瘤活性。10年后發(fā)現(xiàn)了FK-506的免疫抑制特性。由于RPM與FK-506結(jié)構(gòu)相似，同屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，才發(fā)現(xiàn)其免疫抑制特性。雷帕霉素的免疫活性RPM對大鼠的免疫應(yīng)答有很強的抑制作用，以后各國學(xué)者對RPM的免疫抑制活性、毒

2、理學(xué)、藥代動力學(xué)、作用機制和臨床等進行了更加廣泛的研究，直到1999年9月由美國AHP公司研制的Sirolimus作為人類器官移植的免疫抑制劑被FDA批準(zhǔn)正式上市。雷帕霉素的免疫活性兩種藥物結(jié)構(gòu)相似，在發(fā)揮免疫作用前，都必須在細胞內(nèi)與FK結(jié)合蛋白（FKBP-12）形成免疫抑制復(fù)合物。其結(jié)合部位相同。雷帕霉素的作用方式FK-506—FKBP12復(fù)合物依鈣離子依賴性的方式與神經(jīng)蛋白結(jié)合，抑制其磷酸酯酶的活性，影響淋巴因子合成。RPM—FKBP12復(fù)合物干擾鈣離子依賴性通道，抑制淋巴因子調(diào)節(jié)細胞的激活；RPM對CD28信號傳導(dǎo)通路的抑制作用是獨特的。雷帕霉素的作用方式CSA、FK-5

3、06抑制活化早期的淋巴細胞G0~G1期的轉(zhuǎn)化。RPM抑制細胞增殖期T淋巴細胞G1~S期的轉(zhuǎn)化。雷帕霉素的作用方式CSA對抑制LPS誘導(dǎo)的B細胞增殖作用很小RPM具有抑制LPS誘導(dǎo)的B細胞增殖作用因此，RPM+CSA聯(lián)合應(yīng)用可在不同細胞周期，不同信息傳導(dǎo)通路上阻斷淋巴細胞的活化和增殖，以增強免疫抑制作用RPM的特點抗單獨用作基礎(chǔ)免疫抑制劑無腎毒性。真菌作用；預(yù)防慢性排斥反應(yīng)的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，減輕慢性排斥反應(yīng)。RPM的特點具有抗腫瘤活性作用；常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑的器官移植患者，癌癥發(fā)生危險比普通人群高。術(shù)后20年癌癥發(fā)生率約為35%~40%。開始尋找有抗癌作用

4、的免疫抑制藥十分必要。RPM通過抑制內(nèi)皮細胞對血管內(nèi)皮生長因子刺激的反應(yīng)，減少其生成，抑制腫瘤血管生成。實驗證明：RPM可以抑制小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤生長；RPM可以抑制小鼠腫瘤生長；術(shù)后癌癥發(fā)生率低于應(yīng)用CSA的患者國產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究研制單位：華北制藥集團參加臨床研究單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院泌尿科解放軍總醫(yī)院泌尿外科西安交通大學(xué)第一醫(yī)院腎移植科華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院泌尿外科材料和方法研究設(shè)計：總體研究設(shè)計為隨機開放、與硫唑嘌呤平行對照的多中心臨床研究。研究對象：凡ABO血型相配的首次腎移植成年患者，性別和原發(fā)病不限，年齡18—60歲，已簽署知情

5、同意書并依從性好的自愿受試者。治療方案實驗組：RPM+CSA+PRED每天推薦的維持劑量為1~2mg，首次應(yīng)給予維持劑量三倍的負荷量，調(diào)整劑量并維持RPM全血谷濃度在5-15ng/ml。對照組：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤劑量為1-2mg/kg/日，一次服用。實驗期間劑量最低不得低于50mg/日。結(jié)果入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計資料（1）符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者172例，按隨機號納入RPM和AZA組各86例。資料表明，接受腎移植患者移植前原發(fā)疾病均以慢性腎小球腎炎為主，其年齡、性別、身高和體重?zé)o顯著性差異。供者年齡、性別、供腎的熱缺血時間和冷缺血時間及術(shù)前PRA檢測也均無顯著性差異。

6、術(shù)前HLA檢測RPM組平均錯配數(shù)多于AZA組（p=0.025），DR位點錯配數(shù)無顯著性差異(p=0.268)。入選病例人口學(xué)和基線統(tǒng)計資料（2）兩組術(shù)后1-24周平均CsA全血谷濃度分別為267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），無顯著性差異。兩組術(shù)后皮質(zhì)激素用量也均無顯著性差異。第一周平均劑量分別為30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均劑量分別為14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均劑量分別為12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）特征RPM組（n=86

7、）AZA組（n=86）P值人口學(xué)特征：性別（F/M）41/4537/490.541平均年齡（歲±SD）40.81±9.1240.36±10.900.770平均身高（cm±SD）166.07±6.20166.94±7.160.394平均體重（kg±SD）59.03±9.9359.76±9.560.624供腎者情況：尸體，n(%)86(100)84(97.67)0.156活體相關(guān)，n(%)02活體不相關(guān)，n(%)00性別（F/M）3/833/831.000平均年齡（歲±SD）29.40±6.20