最大耐受量和最大給藥量

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1、急毒試驗(yàn)最大給藥量和最大耐受量辨析?藥物急性毒性試驗(yàn)最大給藥量和最大耐受量（MTD）是兩個(gè)不同的概念，在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中表示的是通過不同研究途徑得出的兩種安全性評(píng)價(jià)參考信息。然而，我們?cè)趯徳u(píng)過程中經(jīng)常碰到申報(bào)單位提供的中藥急性毒性試驗(yàn)研究資料中將最大耐受量和最大給藥量的概念混淆的現(xiàn)象。這種概念混淆不但影響了新藥研究資料的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，而且一定程度上也影響了對(duì)藥物急性毒性情況的評(píng)價(jià)和分析。????現(xiàn)行的藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（包括化學(xué)藥和中藥、天然藥物）中明確：“最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：指

2、動(dòng)物能夠耐受的而不引起動(dòng)物死亡的最高劑量”。這一概念的提出主要是出于從獲取安全性信息的角度考慮，有時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的異常反應(yīng)和病理過程的觀察、分析，較以死亡為觀察指標(biāo)更有毒理學(xué)意義。????而最大給藥量的概念則源于采用最大給藥量法進(jìn)行藥物的急性毒性試驗(yàn)，即最大給藥量試驗(yàn)?，F(xiàn)行化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確：對(duì)于某些低毒的受試物可采用該方法。指在合理的最大給藥濃度及給藥容量的前提下，以允許的最大劑量單次給藥或24小時(shí)內(nèi)多次給藥(劑量一般不超過5g/kg體重)，觀察動(dòng)物出現(xiàn)的反應(yīng)。一般使用10-20只動(dòng)物，連續(xù)觀察14天.中藥、天然藥物急性

3、毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中明確：“最大給藥量指單次或24小時(shí)內(nèi)多次（2-3次）給藥所采用的最大給藥劑量。最大給藥量試驗(yàn)是指在合理的給藥濃度及合理的給藥容量的條件下，以允許的最大劑量給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，觀察動(dòng)物出現(xiàn)的反應(yīng)?！????根據(jù)兩者的概念，我們不難發(fā)現(xiàn)兩者的區(qū)別：????MTD強(qiáng)調(diào)的是不引起受試動(dòng)物死亡的最高劑量，言下之意如果超過該劑量，就會(huì)出現(xiàn)受試動(dòng)物死亡情況。因此，理論上講，MTD對(duì)于一個(gè)藥物來說是一個(gè)相對(duì)固定的值，該數(shù)值本身對(duì)于闡明某個(gè)藥物的急性毒性情況就是一個(gè)重要的參考信息.當(dāng)然,在具體的MTD測(cè)定過程中，我們同樣需要密切觀察和分析受試

4、動(dòng)物在MTD下出現(xiàn)的異常反應(yīng)和病理過程，并綜合起來分析和評(píng)價(jià)藥物的急性毒性情況。????最大給藥量法關(guān)注的不僅僅是最大給藥量的數(shù)值，其另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)是在最大給藥量下，受試動(dòng)物的反應(yīng)情況，可以是無明顯毒性反應(yīng)，也可以是出現(xiàn)某些毒性反應(yīng)（具體是什么應(yīng)詳細(xì)闡明），甚至可以是出現(xiàn)少數(shù)動(dòng)物死亡。只有將這兩個(gè)關(guān)注點(diǎn)結(jié)合起來，才能體現(xiàn)最大給藥量法急性毒性試驗(yàn)的最終結(jié)果。僅僅給出最大給藥量的數(shù)值，而沒有說明最大給藥量下受試動(dòng)物的反應(yīng)情況，則違背了最大給藥量法（最大給藥量試驗(yàn)）的原則和目的，也未達(dá)到急性毒性試驗(yàn)研究的真正目的。另外，由于同一個(gè)藥物在急性毒性試驗(yàn)

5、時(shí)采用的受試樣品可能不一致（尤其是中藥新藥研究過程中，可能采用添加了輔料的制劑成品，也可能是浸膏粉，也可能是粗提物），導(dǎo)致所能配制的藥物最大濃度發(fā)生變化，致使在一定前提下同一個(gè)藥物的最大給藥量數(shù)值不是唯一或相對(duì)固定的一個(gè)數(shù)值，但只要結(jié)合在該劑量下受試動(dòng)物的反應(yīng)情況，上述得出不同最大給藥量數(shù)值的急性毒性試驗(yàn)便可較為全面、客觀地闡明和反映某一藥物的急性毒性情況。????讓我們來看一個(gè)具體的案例：????某一申報(bào)臨床研究的中藥復(fù)方口服制劑，其研究單位在進(jìn)行急毒試驗(yàn)時(shí)，先進(jìn)行半數(shù)致死量（LD50）測(cè)定預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在最大給藥濃度和最大給藥體積下（膠囊

6、內(nèi)容物給藥），未見動(dòng)物出現(xiàn)死亡。研究單位便轉(zhuǎn)而進(jìn)行了最大耐受量（MTD）測(cè)定試驗(yàn)，采用在一天內(nèi)間隔6小時(shí)兩次灌胃給予受試物（膠囊內(nèi)容物）最大給藥濃度和最大給藥體積，折合成生藥給藥量為40.19g/kg，給藥后連續(xù)觀察14天，記錄給藥后動(dòng)物出現(xiàn)的反應(yīng)情況。其試驗(yàn)結(jié)論如下：“小鼠急性毒性測(cè)定結(jié)果表明，×××膠囊口服毒性很小，未能測(cè)出LD50，在進(jìn)行小鼠最大耐受量試驗(yàn)時(shí)，也無明顯中毒癥狀及死亡發(fā)生，故限于給藥濃度和給藥體積，測(cè)得×××膠囊小鼠口服的最大耐受量為40.19g（生藥）/kg，相當(dāng)于人臨床擬用量（0.15g/kg）的267.93倍?！?

7、???該研究資料中存在下列問題：????第一、在采用膠囊內(nèi)容物最大給藥濃度和最大給藥體積給藥未見動(dòng)物出現(xiàn)死亡的情況下，轉(zhuǎn)而進(jìn)行膠囊內(nèi)容物的MTD測(cè)定試驗(yàn)，其本身違背了MTD的概念。如嚴(yán)格按MTD的定義，此種情況下已經(jīng)無法測(cè)定本品膠囊內(nèi)容物的MTD。????其實(shí)，研究單位進(jìn)而進(jìn)行的是該品種膠囊內(nèi)容物的最大給藥量法急性毒性試驗(yàn)即最大給藥量試驗(yàn)。測(cè)得的40.19g生藥/kg不是本品的MTD，而是本品膠囊內(nèi)容物的最大給藥量。此時(shí)，申報(bào)單位還應(yīng)該在結(jié)論中描述該最大給藥量下，受試動(dòng)物出現(xiàn)的反應(yīng)情況。????第二、按本急毒研究預(yù)試驗(yàn)的提示，實(shí)際上采用本品

8、的制劑成品（膠囊內(nèi)容物）已經(jīng)無法測(cè)定其MTD；但如果選用本品的純浸膏粉作為受試物，由于去掉了輔料，可以使藥物的配制濃度（含生藥量濃度）提高，此時(shí)也許能測(cè)出本品的MTD，甚至是LD