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《常見疾病病因與治療方法--肝豆狀核變性》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關內容在教育資源-天天文庫。
1、第四節(jié)肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD)一、概述(一)概念遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring,K-F環(huán))(二)特點肝豆狀核變性由Wilson(1912)首先報道,亦稱Wilson病(WD)患病率0.5~3/10萬,歐美罕見,我國病例較國外多見。二、病因及發(fā)病機制銅作為輔基參與多種生物酶的合成。銅從腸道吸收入血,與白蛋白疏松結合后進入肝細胞。在肝細胞中,銅與
2、α-2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白(ceruloplasminCP),CP具有氧化酶的活性,呈深藍色。循環(huán)中的銅90%~95%結合在CP上,血漿中約有70%CP,其余存在血管外。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。本病是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病,罕見連續(xù)兩代發(fā)病。銅不能與銅結合蛋白結合,過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。陽性家族史達25%~50%,WD基因已被定位于13q14-21。肝內合成的前銅藍蛋白與銅結合存在障礙,是本病最基本的遺傳缺陷。膽道排銅障礙、細胞內異常蛋白存在、溶酶體缺陷可能起一定作用。三、病理主要損害肝、腦、腎
3、、角膜。肝臟外表及切面呈大小不等的結節(jié)或假小葉,甚者如壞死后性肝硬化,肝細胞常有脂肪變性,并含銅顆粒,線粒體變致密、粗面內質網(wǎng)斷裂。腦部殼核受累最明顯,其次蒼白球及尾狀核,大腦皮質,神經元減少或消失,膠質細胞增生;有棕黃色的細小銅顆粒沉積,在角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內。四、臨床表現(xiàn)(一)發(fā)病特征1、年齡:多于青少年期起病,少數(shù)為成年期,發(fā)病年齡4~50歲。以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲,以神經癥狀起病者平均年齡約19歲;未經治療會出現(xiàn)肝臟和神經損害癥狀。2、病程:多數(shù)起病緩慢,少數(shù)因外傷、感染或其他而呈急性發(fā)病。3、首發(fā)癥狀:少數(shù)為急
4、性溶血性貧血、鼻出血、皮下出血、關節(jié)病變、腎損害及精神障礙。(二)臨床癥狀1、神經系統(tǒng)癥狀(1)錐體外系病征:肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作,表情怪異,靜止性或姿勢性震顫,肌強直,運動遲緩,構音障礙,吞咽因難,屈曲姿勢及慌張步態(tài)等。20歲之前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主,年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作。(2)皮質功能損害:進行性智力減退、思維遲鈍、注意力散漫,情感、行為、性格異常,常無故哭笑、不安、易激動、對周圍環(huán)境缺乏興趣等,晚期幻覺等。(3)小腦損害:共濟失調和語言障礙。(4)錐體系損害:腱反射亢進、病理征和假性延髓麻痹等
5、。(5)下丘腦損害:產生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓。(6)癲癇發(fā)作:少數(shù)患者可有。癥狀緩慢發(fā)展,階段性緩解或加重,年輕患者可有進展迅速。2、眼部損害最重要體征是K-F環(huán)(95%~8%)。雙眼多見,個別見于單眼。此環(huán)由銅沉積角膜后彈力層所致,位于角膜與鞏膜交界處,在角膜的內表面上,呈綠褐色或金褐色,寬約1.3mm,光線斜照角膜時看得最清楚,早期須用裂隙燈檢查方可發(fā)現(xiàn)。少數(shù)暗適應下降、晶體渾濁白內障及瞳孔對光反應遲鈍等。3、肝臟癥狀約80%發(fā)生肝臟癥狀。(1)非特異性慢性肝病:倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疽、
6、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。(2)慢性活動性肝炎:占10%~30%。(3)無癥狀性肝、脾腫大:少數(shù),或轉氨酶持續(xù)升高。(4)內分泌紊亂:肝臟損害使體內激素代謝異常,導致男性乳房發(fā)育,青春期延遲、月經不調或閉經等。(5)急性肝衰竭和急性溶血性貧血:極少數(shù)以此起病,多于短期內死亡。因肝細胞內的銅向溶酶體轉移過快,肝細胞大量壞死,銅從壞死肝細胞中大量釋放入血,造成溶血性貧血。4、其他(1)皮膚色素沉著:面部及雙小腿伸側明顯。(2)尿異常:銅離子沉積在近端腎小管和腎小球,造成腎小管重吸收障礙,出現(xiàn)腎性糖尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、多種氨
7、基酸尿、高鈣尿、蛋白尿等。(3)腎小管性酸中毒:少數(shù)患者發(fā)生。(4)骨異常:骨質疏松、骨和軟骨變性等。五、輔助檢查(一)血清CP及銅氧化酶活性測定血清CP降低是診斷本病重要依據(jù)之一,CP<0.2g/L(正常值為0.26~0.36g/L),CP氧化酶活力<0.2光密度(正常值0.2~0.532光密度),24小時尿銅排泄增加,>200g/24小時(正常值<50g/24小時)。(二)其他檢查1、血清銅:診斷意義較CP略低。正常人血清銅為14.7~20.5μmol/L,WD患者90%血清銅降低。血清銅與血清CP與病情、治療效果無關。原發(fā)性膽汁性肝硬
8、化、腎病綜合征、慢性活動性肝炎、嚴重營養(yǎng)不良也可出現(xiàn)血清銅降低。2、肝腎功能:主要表現(xiàn)錐體外系癥狀的WD患者,早期可無肝功能異常。主要表現(xiàn)肝損害者,肝功能異常如血清總蛋白降低、γ