《藥物代謝》PPT課件(I)

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1、第五章　藥物代謝本章內(nèi)容第一節(jié)　概述第二節(jié)　藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié)　藥物代謝反應(yīng)類型第四節(jié)　影響藥物代謝的因素第五節(jié)藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)第一節(jié)　概述藥物代謝的概念藥物代謝的臨床意義1.藥物代謝(drugmetabolism)概念也叫生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),指藥物被吸收以后，在體內(nèi)各種酶和體液環(huán)境的作用下發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過(guò)程。代謝后藥物極性變大，利于排出，是機(jī)體對(duì)藥物這種異物的防御反應(yīng)。但不是所有藥物需代謝后才能排出體外，可發(fā)生全部、部分、零代謝。2.藥物代謝的臨床意義藥物代謝對(duì)吸收、分布和排泄均有不同程度影響，與藥效（強(qiáng)弱、時(shí)間）、安全

2、性密切相關(guān)。掌握藥物代謝規(guī)律，對(duì)于設(shè)計(jì)更合理的給藥途徑、方法、劑量和劑型有指導(dǎo)意義。2.藥物代謝的臨床意義(1)失去活性－－普魯卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增強(qiáng)－－非那西丁(4)藥理作用激活－－前體藥物左旋多巴脫羧成多巴胺(5)產(chǎn)生毒性代謝物－異煙肼的代謝物乙酰肼有肝毒普魯卡因氯丙嗪非那西丁第二節(jié)　藥物代謝反應(yīng)類型代謝反應(yīng)類型氧化、還原、水解反應(yīng)藥物代謝途徑研究脂溶性藥物代謝物（極性基團(tuán)）結(jié)合物第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)氧化、還原、水解結(jié)合反應(yīng)一、代謝反應(yīng)類型藥物或代謝產(chǎn)物極性變大，可直接排出體外(1)側(cè)鏈烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反應(yīng)——氧化反應(yīng)美托洛爾α羥

3、基美托洛爾P116(2)雜原子上烷基的氧化：該類反應(yīng)主要是雜原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脫離，生成酚、胺和巰基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H非那西汀對(duì)乙酰氨基酚脫乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成嗎啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117(3)雜原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化(4)芳香環(huán)羥化反應(yīng)主要發(fā)生在苯環(huán)的α和γ位。乙酰苯胺咪達(dá)唑侖苯環(huán)氧化1和4-羥基咪達(dá)唑侖P117S-美芬妥英氧化成α-羥基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羥基化P117αα(5)脫氨和脫硫作用苯丙胺苯丙酮硫噴妥戊巴比妥(6)胺的氧化體內(nèi)幾種天然

4、的胺以及胺類藥物主要通過(guò)單胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脫氨。反應(yīng)產(chǎn)物是芳香基或烷基醛，進(jìn)一步氧化為相應(yīng)的羧酸。－CH2NH2單胺氧化酶－COOH醛脫氫酶5-羥色胺-CHO-COOH(7)嘌呤類的氧化如6-巰基嘌呤、茶堿、咖啡因等的氧化。茶堿二甲基尿酸甲基尿酸P119(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脫氫酶－CHO－CHO醛脫氫酶－COOH實(shí)例：美芬新的氧化P1191.第一相反應(yīng)——還原反應(yīng)主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－還原。1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2氯霉素P1191.第一相反應(yīng)——水解反應(yīng)

5、主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/1202.第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)指原型藥物或一相反應(yīng)產(chǎn)物的功能基團(tuán)（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的過(guò)程。產(chǎn)物常沒(méi)活性，極性較大，易于排出。又叫解毒反應(yīng)。廣泛存在于人和動(dòng)物界的一種代謝反應(yīng)。主要在肝中進(jìn)行?；钚怨w：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA結(jié)合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)結(jié)合UDPG結(jié)構(gòu)（2）與硫酸結(jié)合腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）參與反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)制類似于GA，在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。結(jié)合反

6、應(yīng)的部位有-OH、-NH2.PAPS(3)甘氨酸結(jié)合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進(jìn)行結(jié)合，是羧基代謝中最常見(jiàn)的的結(jié)合反應(yīng)，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。(4)乙?；?NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙?；磻?yīng)活性供體：乙酰輔酶A乙?；笏幬飿O性降低，不利于藥物排出(5)甲基化：甲基來(lái)源于蛋氨酸。結(jié)合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥物的極性降低。P121甲硫氨酸二、藥物代謝途徑的研究新藥非臨床前研究的重要內(nèi)容之一。研究?jī)?nèi)容：代謝產(chǎn)物的預(yù)測(cè)、分析、分離純化和結(jié)構(gòu)確證等?；境绦颍航Y(jié)構(gòu)式預(yù)測(cè)代謝產(chǎn)物；給藥后收集動(dòng)物給藥前后的尿樣、血樣、糞樣，HPLC、LC-MS或分離制備后N

7、MR/MS/IR結(jié)構(gòu)鑒定。第三節(jié)　藥物代謝酶和代謝部位藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝部位首過(guò)效應(yīng)藥物代謝酶催化機(jī)制研究方法一、藥物代謝酶系統(tǒng)代謝酶主要存在于肝臟，也存在于肝外組織。主要分為以下兩類：細(xì)胞色素P450非細(xì)胞色素P450紫外特征1.細(xì)胞色素P450（λmax=450nm）細(xì)胞色素P450(CYP)分為三大類線粒體CYP，腎上腺皮質(zhì)中表達(dá)，催化甾體激素的合成、轉(zhuǎn)化、代謝微粒體CYP，即肝藥酶，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，催化藥物及外源性異