液體除菌過濾器完整性測試

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1、完整性測試第7.0節(jié)液體的除菌過濾7.0完整性測試–內(nèi)容7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留之間的關(guān)系7.1.1驗證測試7.1.2生產(chǎn)用過濾器的完整性測試7.1.3濾出液無菌保證7.2產(chǎn)品濕潤完整性測試7.2.1產(chǎn)品濕潤起泡點測試7.2.1.1起泡點值分析法7.2.1.2起泡點統(tǒng)計法7.2.2產(chǎn)品濕潤擴(kuò)散流/順流測試7.3完整性測試自動儀器7.0完整性測試–內(nèi)容7.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試7.5完整性測試設(shè)備的確認(rèn)7.6什么時候?qū)Τ夁^濾器進(jìn)行完整性測試7.6.1連續(xù)過濾7.6.2使用前完整性測試的考慮因素7.6.3過濾后完整性測試的考慮因素7.7失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題7.7

2、.1不充分濕潤的失敗分析過濾器的結(jié)構(gòu)不規(guī)則形狀的孔–有效的孔徑由截留決定0.2μm過濾器的表面0.2μm過濾器的截面頂端和截面用每平方厘米5x108cfuB.diminuta挑戰(zhàn)0.2μm級的膜，這是膜的頂面和頂端20μm橫截面。20μm用細(xì)菌挑戰(zhàn)0.2μm膜*通常膜的厚度是~160μm綠色圓圈標(biāo)注的是B.diminuta細(xì)胞*Osumietal.,PDAJ.Pharma.Sci.&Technol.,v.50:pp.30-34,(1996)7.0完整性測試過濾器完整性測試的目標(biāo)細(xì)菌截留測試是破壞性的不能用于鑒別生產(chǎn)中使用的過濾器完整性測試是非破壞性的物理性測試可以用于預(yù)測細(xì)菌截留

3、的效果發(fā)現(xiàn)影響濾出液無菌性的缺陷并非僅僅“發(fā)現(xiàn)過較大濾孔”確認(rèn)過濾器等同于供應(yīng)商在標(biāo)準(zhǔn)條件下驗證了細(xì)菌截留性能的過濾器。過濾器廠商通過對過濾器就進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，基于一系列測試數(shù)值為每個型號的過濾器設(shè)置物理測試要求。確認(rèn)膜類似于在過程相關(guān)條件下經(jīng)過了細(xì)菌截流驗證的膜。什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔下游存在污染物下游沒有污染物缺陷允許上游的污染物穿透7.0完整性測試過濾器完整性測試的原理在一系列壓力值下評估濕潤過濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細(xì)管力阻止液體離開孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴(kuò)散開。氣體在下游釋放通常在大氣

4、壓下7.0完整性測試過濾器完整性測試的原理由于上游的氣體壓力增加，擴(kuò)散速度增加在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細(xì)管力,液體從較大濾孔中排出敞開的孔允許大的氣體流通過大的氣體流>>擴(kuò)散流擴(kuò)散流和大的氣體流理論將在附錄A中進(jìn)一步討論。Figure7.0-1氣體在濕潤濾膜上擴(kuò)散圖7.0-1顯示了氣體在低壓下擴(kuò)散漫過濕潤濾膜的孔，而液體在毛細(xì)管力的作用下留在孔里,允許“擴(kuò)散流”通過圖7.0-2濕潤濾膜的起泡點圖7.0-2顯示了氣流在較高壓力下穿過濕潤濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過。圖7.0-3膜特性曲線圖測量氣體在壓力作用下的運動情況被測量的氣流穿過的濕潤濾膜

5、的孔徑和分布都一樣，只是測量區(qū)域不同。圖7.0-3膜特性曲線圖上游低壓線性部分氣體擴(kuò)散穿過濕潤濾膜孔里的液體“擴(kuò)散流”隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關(guān)系從單純的擴(kuò)散流轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮臍饬骱蛿U(kuò)散流混合體“起泡點區(qū)”曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎(chǔ)：123Continuednextslide圖7.0-3膜特性曲線圖在“起泡點區(qū)”以上，在高壓作用下又變成線性相關(guān)了大部分氣流是因為自由流動的氣體穿過了敞開的膜孔。小部分氣流是因為氣體擴(kuò)散穿過依舊濕的膜孔。曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎(chǔ)：123氣流決定完整性完整的膜液體打濕的不完整的膜液體打濕的使氣體壓力低于起泡點區(qū)

6、氣體壓力使液體離開較較大濾孔或缺陷處?大量氣流穿過膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴(kuò)散?少量氣流穿過膜P使氣體壓力位于或大于起泡點區(qū)P7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系物理完整性測試只有與過濾器截留特性結(jié)合起來才有意義細(xì)菌截留驗證需要進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗來檢驗細(xì)菌的通過情況細(xì)菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進(jìn)行在實驗室里把它和非破壞性的物理完整性測試聯(lián)系起來。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系截留能力通過以下手段評估在標(biāo)準(zhǔn)測試條件下挑戰(zhàn)一個比一個更“緊實”的膜樣品分析細(xì)菌通過的結(jié)果觀察到的截留典型辨認(rèn)沒有細(xì)菌穿過情況下的物理測試值聯(lián)系濾出液無菌性建立完整性測試要求。圖7.1-1氣

7、流特征數(shù)值和濾出液無菌性使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數(shù)值和的濾出液無菌性的關(guān)系用于證實除菌級過濾器完整性的典型非破壞性測試:起泡點測試擴(kuò)散流/順流測試壓力保持/衰減測試擴(kuò)散流/順流變化測試用于親水和疏水膜過濾器都可以?？梢匀斯嵤?，或使用完整性測試自動工具進(jìn)行。7.1完整性測試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系起泡點測試與膜上最大孔的有效直徑相關(guān)截留作用的首要決定因素截留作用還決定于膜厚度+孔扭曲度+吸附作用,不能由起泡點直接決定“起泡點”壓力的精確度隨著過濾面積的增加而減小