肝干細(xì)胞在肝衰竭

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1、肝干細(xì)胞在肝衰竭中的應(yīng)用新進(jìn)展解放軍第153中心醫(yī)院趙曉蕊1、定義肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償,出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。一、肝衰竭概述2、病因在我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病。3、分類和診斷3.1分類根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速

2、度，肝衰竭可被分為四類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)、慢性肝衰竭(CLF)。3.2診斷3.2.1臨床診斷：肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。（1）急性肝衰竭：急性起病，2w內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病并有以下表現(xiàn)者。①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深。③出血傾向明顯，PTA≤40%，且排除其他原因。④肝臟進(jìn)行性縮小。（2）亞急性肝衰竭：起病較急，15d～26w出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯

3、的消化道癥狀。②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升17.1μmol/L。③凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，PTA≤40%并排除其他原因者。（3）慢加急性(亞急性)肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)。（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償。診斷要點(diǎn)為：①有腹水或其他門靜脈高壓表現(xiàn)。②可有肝性腦病。③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯降低。④有凝血功能障礙，PTA≤40%。4、分期根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭可分為早期、中期和晚期。4.

4、1早期：（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀。（2）黃疸進(jìn)行性加深(血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升17.1μmol/L)。（3）有出血傾向，30%<凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%。（4）未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。4.2中期:在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：（1）出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和（或）明顯腹水。（2）出血傾向明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），且20%

5、合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等。（2）出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦病。（3）有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%。5、治療因此，尋找一種安全有效，費(fèi)用低廉的重癥肝病的的治療方案顯得尤為迫切和重要！肝衰竭目前治療內(nèi)科綜合治療人工肝支持系統(tǒng)肝移植治療療效欠佳肝細(xì)胞來源不足、免疫排斥反應(yīng)供肝匱乏、費(fèi)用昂貴、免疫排斥反應(yīng)二、肝干細(xì)胞1、概述肝臟干細(xì)胞大致分為肝源性干細(xì)胞和非肝源性干細(xì)胞。（1）、肝源性干細(xì)胞：即肝卵圓細(xì)胞，此類細(xì)胞具有既能向肝細(xì)胞分化又能向膽管細(xì)胞分化的功能。在肝臟受損時(shí)，肝卵原細(xì)胞被激發(fā)

6、，向肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞分化。（2）、非肝源性干細(xì)胞：主要包括胚胎干細(xì)胞和骨髓來源干細(xì)胞(造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞)。肝臟細(xì)胞移植分為肝細(xì)胞移植與肝臟干細(xì)胞移植。成熟肝細(xì)胞雖然具有一定再生能力，可在一定程度上重構(gòu)肝臟，但肝細(xì)胞移植往往因?yàn)榧?xì)胞數(shù)量不足或再生能力有限而不能產(chǎn)生充分、長(zhǎng)期的生物學(xué)作用。肝臟干細(xì)胞具有長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)擴(kuò)增的能力，能在體外擴(kuò)增達(dá)到臨床所需的細(xì)胞數(shù)量，且移植后在體內(nèi)也可增生。所以，肝臟干細(xì)胞移植可能在肝臟再生治療中發(fā)揮更重要的作用。2、干細(xì)胞修復(fù)肝臟的機(jī)制2.1直接或間接細(xì)胞轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)分化是指一種定向分化

7、的細(xì)胞通過改變基因表達(dá)模式,而成為另一種完全不同的細(xì)胞。2.2　細(xì)胞融合骨髓來源的細(xì)胞與外周非造血系統(tǒng)細(xì)胞融合組成異核體，然后將骨髓細(xì)胞基因表達(dá)模式轉(zhuǎn)化為與之融合的非造血細(xì)胞的表達(dá)模式。骨髓來源干細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的修復(fù)表現(xiàn)為細(xì)胞融合，即胞漿混合后，融合細(xì)胞的生長(zhǎng)分化方式重構(gòu)，向肝細(xì)胞方向發(fā)展。3、干細(xì)胞植入的途徑3.1脾內(nèi)移植經(jīng)脾動(dòng)脈的移植細(xì)胞容易導(dǎo)致動(dòng)脈血管栓塞而引起脾梗死，而向脾髓質(zhì)移植的整體耐受性較好。但脾內(nèi)移植肝干細(xì)胞大多僅形成結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，對(duì)于恢復(fù)肝功能的作用有限，不能等同于成熟肝細(xì)胞移植，可能與脾內(nèi)缺乏誘導(dǎo)干細(xì)胞分化

8、的內(nèi)環(huán)境有關(guān)。3.2門脈或肝組織內(nèi)移植肝臟干細(xì)胞的門脈移植已被臨床證實(shí)具有一定療效。直接肝組織內(nèi)移植可解決干細(xì)胞或成熟肝細(xì)胞歸巢的需要，其缺點(diǎn)是移植細(xì)胞有向中心靜脈甚至肺組織遷移的傾向，亦可能引起一過性的門脈壓力升高。3.3腹腔內(nèi)移植優(yōu)點(diǎn)：空間大、操作簡(jiǎn)便及營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物的交換表面積大等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：