王睿-專題抗真菌藥物PK

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1、王睿教授主要學(xué)術(shù)任職解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心研究員,博士生導(dǎo)師解放軍總醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)副主任中國藥學(xué)會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會主任委員中國藥理學(xué)會化療藥理專業(yè)委員會副主任委員國家和軍隊新藥審評委員北京藥理學(xué)會抗生素專業(yè)委員會主任委員中央軍委保健委員會會診專家享受國務(wù)院特殊津貼專家國家科技發(fā)展戰(zhàn)略專家?guī)鞂＜摇吨腥A醫(yī)學(xué)雜志》特邀編委《中國臨床藥理學(xué)雜志》副主編《中國新藥與臨床雜志》副主編十余本統(tǒng)計源期刊編委抗真菌藥物PK/PD研究新進(jìn)展解放軍總醫(yī)院王睿wangrui301@vip.sina.com侵襲性真菌感染常常

2、是醫(yī)院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率達(dá)40%，侵襲性曲霉病病死率達(dá)50%以上。真菌與哺乳動物細(xì)胞同屬于真核細(xì)胞,抗真菌藥物作用于真菌細(xì)胞同時也易對人體細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用;此外,臨床治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量較大、療程長，因此不良反應(yīng)較多，毒性較大,成為臨床應(yīng)用抗真菌藥的主要瓶頸。掌握各類抗真菌藥的PK/PD特點和不良反應(yīng)，對于臨床合理選擇和應(yīng)用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關(guān)重要?？拐婢幍姆诸惗嘞╊惪股仡悆尚悦顾兀隆⒅泼咕?、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏

3、立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素類（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、anidulafungin其它環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、利拉奈特抗真菌藥物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/

4、M3aspergillusFugistatic+ConC/M10抗真菌藥PK/PD研究播散性念珠菌病動物模型顯示，棘白菌素類和多烯類藥物藥物的峰濃度超出MIC2–10倍時殺菌效應(yīng)最佳。吡咯類藥物的療效與暴露在一定藥物濃度的時間相關(guān)，該藥物濃度同樣也是要達(dá)到體外抑菌效果，最能反映暴露藥物時間的藥代動力學(xué)指標(biāo)是24小時AUC與MIC的比值(24-hAUC:MIC)。臨床前感染模型已證實，24-hAUC與MIC比值在25:1左右，是吡咯類藥物具有較好療效的預(yù)測指標(biāo)。對念珠菌感染的臨床數(shù)據(jù)分析也提示，PK/PD關(guān)系對病人的治療效

5、果有同樣的預(yù)測作用。對于其它病原真菌和其它類別的抗真菌藥物，暴露藥物、MIC和臨床療效之間的聯(lián)系還不太清楚。PK/PD分類：濃度依賴性藥物抗真菌作用與AUC24h/MIC(AUIC)、Cmax/MIC最為相關(guān)兩性霉素B：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān)。多烯類（polyenes）注射用兩性霉素B用法用量1～5mg或按體重一次0.02～0.1mg/kg給藥，以后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當(dāng)增至一次0.6～0.7mg/kg時即可暫停增加劑量，此為一般治療量。成人最高一日劑量不超過1mg/kg，每日或隔1～2日

6、給藥1次，累積總量1.5～3.0g，療程1～3個月，也可長至6個月，視病情及疾病種類而定。對敏感真菌感染宜采用較小劑量，即成人一次20～30mg，療程仍宜長。均先以滅菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液，因可產(chǎn)生沉淀)，滴注液的藥物濃度不超過10mg/100ml，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6小時以上，稀釋用葡萄糖注射液的pH值應(yīng)在4.2以上。當(dāng)治療累積劑量大于4g時可引起不可逆性腎功能損害。肝病患者避免應(yīng)用本品。為減少本品的不良反應(yīng)，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛

7、藥和抗組胺藥，如吲哚美辛和異丙嗪等，同時給予琥珀酸氫化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同靜脈滴注。氟胞嘧啶與兩性霉素B具協(xié)同作用。PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長藥物抗真菌作用與24h-AUC/MIC(AUIC)最為相關(guān)氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)與抗真菌療效最為相關(guān)，AUIC＝20～25時療效最佳。吡咯類（azolederivative）吡咯類氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400毫克，隨后每天200毫克．根據(jù)臨床療效，每日劑量可增加到400毫克。療程

8、根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定．但對隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6—8周可口服給藥。也可以以不超過10毫升／分鐘的速度靜脈滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化鈉溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）伏立康唑負(fù)荷劑量每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個24小時)維持劑量靜脈滴注口服*4mg/kg200mg每1