jak-stat信號傳導通路

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1、JAK-STAT信號傳導通路主要內(nèi)容信號轉導概述1JAK-STAT信號通路簡介2JAK-STAT信號轉導激活機制及調控3JAK-STAT通路與腫瘤41.信號轉導概述信號轉導就是各類信號包括分子信號或外源刺激信號等通過細胞膜或細胞內(nèi)信使分子介導，最終引起核內(nèi)靶基因表達改變的過程。細胞信號轉導過程發(fā)生障礙或異常，必然會導致細胞生長﹑增殖﹑分化﹑代謝﹑調亡等一系列生物學異常，從而引起各種疾病甚至腫瘤發(fā)生。隨著腫瘤分子生物學的進展，對腫瘤分子水平認識的逐步深入，細胞內(nèi)信號轉導已成為普遍關注的生物學問題。2.JAK-STAT信號通路簡介JAK-STAT

2、信號通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程。該通路已在粘液菌、蠕蟲、鳥類和脊椎動物中被發(fā)現(xiàn)，尚未在真菌和植物中被發(fā)現(xiàn)。此信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。2.1酪氨酸激酶相關受體許多細胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這些細胞因子和生長因子在細胞膜上有相應的受體。這些受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結合位點，受體與配體結合后，通過與之結合的

3、JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的傳遞。2.2JAK蛋白酪氨酸激酶JAK蛋白酪氨酸激酶家族共包括4個成員:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2,它們大小各異,分子量在120kD～140kD之間。它們在結構上有7個同源結構域，其中JH1結構域為激酶區(qū)、JH2結構域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結合區(qū)域。JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化結構域而沒有SH2。JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因子受體，又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分子。2.3STATSTAT被稱為“信號轉導子和轉錄激活子”，

4、它在信號轉導和轉錄激活上發(fā)揮了關鍵性的作用。STAT家族包括7個結構和功能相關的蛋白STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。哺乳動物的STAT1--STAT6分子量在84KD～113KD之間。在結構上可分為以下幾個功能區(qū)段:①N端的保守序列②中部的DNA結合區(qū)③類SH3樣結構域④SH2結構域⑤C端的轉錄激活區(qū)。其中最保守也是對其功能最重要的區(qū)段即是SH2結構域。這個核心序列中的Arg(R)殘基可直接結合另一分子上的磷酸酪氨酸殘基從而介導兩個分子之間的連接。SH2結構域的C端存在有一個位置保守的T

5、yr殘基,它可在上級信號蛋白分子的作用下發(fā)生磷酸化反應。3.1JAK-STAT信號通路激活機制配體與受體結合導致受體二聚化二聚化受體激活JAKJAK將STAT磷酸化STAT形成二聚體，暴露出入核信號STAT進入核內(nèi)，調節(jié)基因表達Figure1.DSAaronson,CMHorvathScience2002;296:1653-1655PublishedbyAAAS3.2JAK-STAT通路的負調控JAK-STAT通路的過度活化會導致靶細胞的生物學功能異?；钴S，往往會對機體造成嚴重傷害，因此，JAK-STAT通路的負調控對維持機體的穩(wěn)定性起著重要

6、的作用。至今已發(fā)現(xiàn)至少有三種蛋白分子相互協(xié)同，負調控JAK-STAT信號通路。3.2JAK-STAT通路的負調控1）SOCS（細胞因子信號轉導抑制蛋白）：可直接通過其SH2功能區(qū)與JAK酪氨酸激酶區(qū)結合，抑制其酪氨酸激酶活性。細胞因子信號在傳入的同時，又通過JAK-STAT通路誘導SOCS基因的表達，其表達產(chǎn)物又反過來負調控細胞因子的信號轉導，構成一負反饋環(huán)路。2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制劑）：可直接與磷酸化的STAT二聚體結合，阻止STATs與DNA的相互作用。3）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脫磷酸化。4.JAK-STAT通

7、路與腫瘤STAT參與調控細胞的生長、分化和凋亡。在正常生理狀態(tài)下，STAT的激活是短暫而且受到嚴格調控的，然而在許多人類的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路的異常激活。在結腸癌組織中發(fā)現(xiàn)JAK3和STAT3被持續(xù)性激活。乳腺癌敏感基因能與此通路中的JAK1、JAK2和STAT3發(fā)生相互作用并調節(jié)其表達，說明該通路與乳腺癌的進展有關。幾乎在所有的頭頸部腫瘤中都發(fā)現(xiàn)，STAT3異常的活化。在多種骨髓瘤中，STAT3也持續(xù)處于激活狀態(tài)。在肝細胞性肝癌組織中，JAK1和STAT3蛋白表達明顯增強。謝謝大家！