分子腫瘤學2 細胞分化與腫瘤

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1、分子腫瘤學細胞分化與腫瘤一、細胞分化概論1、細胞分化概念細胞分化（celldifferentiation)是指未分化的胚胎細胞在有關(guān)機制的調(diào)控下，逐漸演變成在形態(tài)、功能、代謝、行為等方面具有穩(wěn)定性差異細胞的過程。分化也可視為已被定向的細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒毎倪^程。2、細胞分化的基本特點（1）細胞分化的普遍性不但在個體發(fā)生過程中，即使在成年后也存在細胞分化現(xiàn)象（2）細胞分化過程的穩(wěn)定性細胞分化是相對穩(wěn)定和持久的過程，分化基本上是不可逆的，個體發(fā)育亦具有不可逆性（3）細胞分化狀態(tài)的條件可逆性已分化的細胞在一定條件下可移轉(zhuǎn)到胚性狀態(tài)，

2、形成去分化（4）細胞分化過程的時空性3、細胞分化有關(guān)的幾個名詞（1）全能性（totipotency）指細胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性。（2）多潛能性(multipotency)對于高等動物細胞，隨著胚胎的發(fā)育，細胞分化程度的提高，細胞的分化潛能逐漸變窄，喪失了發(fā)育成個體的能力，僅具有分化成有限細胞類型的潛能。具有多潛能性的細胞稱為干細胞。（3）去分化（dedifferentiation)：一般情況下，分化一旦確立，其分化狀態(tài)非常穩(wěn)定。在某些條件下，已分化的細胞可逆轉(zhuǎn)到未分化的狀態(tài)，稱為去分化。（4）轉(zhuǎn)分化(t

3、ransdifferentiation)：一種類型的分化細胞轉(zhuǎn)化為另一種類型細胞的現(xiàn)象稱為轉(zhuǎn)分化。轉(zhuǎn)分化一般經(jīng)歷去分化和再分化的過程（5）再生(regeneration)：是生物體確失一部分后發(fā)生重建的過程。再生從一個側(cè)面反映了細胞的全能性(6）細胞決定（celldetermination)細胞在尚未出現(xiàn)可識別的分化特征，就已由細胞內(nèi)部的變化及周圍環(huán)境的影響具備了向特定方向分化的能力，胚胎的這種發(fā)育選擇稱為細胞決定．(7)轉(zhuǎn)決定（transdetermination)是對細胞決定的否定，即改變了特定細胞分化的特定方向，從一種遺傳

4、性狀轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N遺傳性狀，是遺傳突變的結(jié)果．4、細胞分化的調(diào)控和影響因素（1）受精卵細胞質(zhì)的影響對于胚胎的早期發(fā)育有很大影響，在一定程度上決定細胞的早期發(fā)育，細胞核和細胞質(zhì)彼此依賴。（2）細胞－細胞間的相互作用在胚胎發(fā)育過程中，通過臨近細胞的相互作用，各胚層之間能夠相互促進細胞分化與器官發(fā)生，稱為胚胎誘導（embryonicinduction)分化成熟的細胞可以產(chǎn)生某些物質(zhì)（抑素），抑制相鄰細胞發(fā)生同樣的分化，稱為分化抑制（differentialinhibition）胚胎誘導與分化抑制共同作用，完成胚胎的正常發(fā)育程序（3）細胞

5、分化相關(guān)基因及其表達基因選擇性表達的差異導致了形態(tài)功能各異的細胞。奢侈基因（luxurygene):編碼細胞中特異性蛋白的基因，對細胞分化起著極其重要的作用。奢侈基因編碼的奢侈蛋白可作為細胞分化的標志物。持家基因（house-keepinggene):編碼維持細胞活動所必須的結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)的基因以及一些不編碼蛋白質(zhì)卻參與蛋白質(zhì)合成的tRNA、rRNA基因。持家基因編碼的蛋白質(zhì)為各類細胞所共有，維持細胞最基本的生命活動所需蛋白質(zhì)，不具有特異性。（4）細胞分化在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和維持細胞正常分化的

6、機制中，基因甲基化起著重要作用。DNA甲基化是由甲基轉(zhuǎn)移酶介導，將胞嘧啶（C）變?yōu)?-甲基胞嘧啶（5-mC)的一種反應。哺乳動物的甲基化發(fā)生在CpG二核苷酸的胞嘧啶上。持續(xù)失活的基因甲基化程度一般較高，持續(xù)表達的基因常為去甲基化或低甲基化。組蛋白乙?；娃D(zhuǎn)錄調(diào)控組蛋白乙?；负腿ヒ阴；笇τ谔禺愋曰虻谋磉_調(diào)控非常重要，組蛋白乙?；杉せ疃鄠€基因，去乙酰化則導致基因轉(zhuǎn)錄抑制順式作用元件（cisactingelements）和轉(zhuǎn)錄調(diào)控順式作用元件是指那些與被轉(zhuǎn)錄基因在距離上比較接近，并對轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用的特殊DNA序列。通常包括啟

7、動子和增強子。啟動子：決定基因轉(zhuǎn)錄的起始，能被RNA聚合酶識別并結(jié)合的特異性DNA序列。它是基因準確和有效的進行轉(zhuǎn)錄所必需的結(jié)構(gòu)。增強子：一類特定的DNA序列，通過結(jié)合特定的轉(zhuǎn)錄因子或影響DNA構(gòu)象，能大大地增強與之相連鎖的基因轉(zhuǎn)錄活性，從而明顯地提高RNA的轉(zhuǎn)錄速率。反式作用因子（anti-activatingfactor）即轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor）的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子是一類細胞內(nèi)蛋白因子。它通過識別和結(jié)合基因近端或遠端的順式作用元件，實現(xiàn)對基因表達的正性或負性調(diào)控。轉(zhuǎn)錄因子通常具有DNA結(jié)合位點、活化位點

8、、細胞核固定位點、配體結(jié)合位點等多種結(jié)構(gòu)域。其中，DNA結(jié)合位點具有特殊的機構(gòu)以識別特異的DNA序列。在一定條件下，DNA結(jié)合位點、活化位點可以相互交換。細胞核固定位點能使轉(zhuǎn)錄因子在合成以后進入細胞核中；而配體結(jié)合位點則使這些轉(zhuǎn)錄因子能被激素、生長因子、分化因子