腫瘤多因素多步驟發(fā)病機制

《腫瘤多因素多步驟發(fā)病機制》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、第三章腫瘤多因素多步驟發(fā)病機制2009年9月病理學教研室鄭建明學習目的與要求1、掌握腫瘤病因中的環(huán)境因素和遺傳因素2、掌握腫瘤發(fā)病的多階段理論3、熟悉腫瘤發(fā)生過程中的環(huán)境因素與遺傳因素間的相互作用4、了解腫瘤病因的研究進展◆腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及到多種因素的相互作用，呈現(xiàn)多階段、多步驟變化特征的病理過程◆腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用，經(jīng)過長期演化最終導致的獲得性的環(huán)境因素體細胞基因組的突變遺傳性突變化學致癌物↓↓（基因因素）電離輻射激活促進生長的滅活腫瘤生物致癌因素癌基因抑制基因（病毒、HP、寄生蟲）↓改變了的基因產(chǎn)物的表達和調(diào)節(jié)性基因產(chǎn)物的喪失

2、↓多克隆性增生↓附加↓突變轉(zhuǎn)化和惡性腫瘤單克隆性增生演進過程附加突變異質(zhì)性第一節(jié)環(huán)境致癌因素一、化學致癌因素◆1775年，PercivallPott發(fā)現(xiàn)童年時當過煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比例增高◆100年之后，Volkman和Bell觀察到與石蠟油和煤焦油接觸的工人易患皮膚癌◆此外，德國科學家Rehn報道接觸苯胺的工人能發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤◆1915年，Yamagiwa和Ichikawa反復用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌◆Cook等，相繼證明多種化學致癌物與動物腫瘤有關◆隨著現(xiàn)代工業(yè)的迅速發(fā)展，新的化學致癌物（chemicalca

3、rcinogen）與日俱增，近幾年來，通過流行病學與病因?qū)W研究證實，對動物有致癌作用的化學物質(zhì)已達2000余種，其中有些可能與人類腫瘤的形成有關。（一）化學致癌物的分類按作用方式◆直接致癌物◆間接致癌物◆促癌物1、直接致癌物（directcarcinogen）是指這類化學物質(zhì)進入機體后能與體內(nèi)細胞直接作用，不需代謝就能誘導正常細胞癌變的化學致癌物。特點：（1）致癌力較強（2）致癌作用快速如：各種致癌性烷化劑、亞硝酰胺類致癌物等。是指這類化學物質(zhì)進入體后需經(jīng)體內(nèi)微粒體混合功能氧化酶活化，變成化學性質(zhì)活潑的形式方具有致癌作用的化學致癌物。廣

4、泛存在于外界環(huán)境常見的有多環(huán)芳烴、芳香胺類、亞硝胺及真菌毒素等。2、間接致癌物（indirectcarcinogen）3、促癌物：或稱腫瘤促進劑（tumorpromotingagent）單獨作用于機體內(nèi)無致癌作用，但能促進其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成。常見的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥（PB）等。根據(jù)化學致癌物與人類腫瘤的關系◆肯定致癌物◆可疑致癌物◆潛在致癌物1、肯定致癌物是指經(jīng)流行病學調(diào)查確定并且臨床醫(yī)師和科學工作者都承認對人和動物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應關系的化學致癌物。2、可疑致癌物具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時

5、間與發(fā)癌率相關，動物致癌實驗陽性，但結(jié)果不恒定，此外，這類致癌物缺乏流行病學方面的證據(jù)。3、潛在致癌物一般在動物實驗中可獲得某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對人具有致癌性。表3-1與人類腫瘤有關的部分致癌物肯定致癌物可疑致癌物潛在致癌物砷及砷化物丙烯晴氯仿聯(lián)苯胺堿性品紅DDT苯黃曲霉毒素亞硝基脲石棉二甲基硫酸鹽鎘及鎘化物鉻及鉻的化合物鎳及鎳化物四氯化碳2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯鈹及鈹化物鈷、硒、鉛、汞4-氨基聯(lián)苯菲那西丁肼（二）化學致癌物的代謝活化一般將未經(jīng)代謝活化、不活潑的間接致癌物稱為前致癌物（precarcinogen）經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛?/p>

6、學性質(zhì)活潑，壽命極短的致癌物稱為近致癌物（proximatecarcinogen）。近致癌物進一步轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻挠H電子物質(zhì)，稱為終致癌物（ultimatecarcinogen）。前致癌物近致癌物終致癌物Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens◆終致癌物與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合而導致它們的損傷，從而引起細胞癌變◆其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標◆終致癌物與DNA結(jié)合導致DNA的化學修飾，形成致癌物-DNA加合物◆在間接致癌物的代謝過程中涉及到一系列的酶類，

7、其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系統(tǒng)，包括細胞色素P450和P448◆細胞色素P450（cytochromeP450,CYP450）基因多態(tài)性與腫瘤關系的研究已逐步成為腫瘤分子流行病學研究的熱點◆細胞色素P450是一個超基因家族◆哺乳動物中，至少可分成10個家族，包括100多個基因◆CYPs表型和基因型的遺傳多態(tài)性決定了不同個體對不同致癌物代謝的差異性和腫瘤的易感性◆細胞色素P450主要存在于內(nèi)分泌組織、平滑肌組織、肝、腎、肺、腦及脂肪組織中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，在線粒體中也可檢測出它的活性CYP450催化前致癌物終致癌物細胞內(nèi)生致癌或致突變

8、物大分子水解產(chǎn)物排出體外（三）DNA加合物的形成◆終致癌物與DNA結(jié)合導致DN