癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子(I)

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1、生物化學(xué)與分子生物學(xué)第二十三章癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子Oncogenes,TumorsuppressorgeneandGrowthFactors癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長(zhǎng)因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用在基因水平上促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡，導(dǎo)致細(xì)胞惡性變的原因有：①控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)；③DNA修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。癌基因Oncogenes第一節(jié)基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常

2、作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)癌基因最早在可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱為細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”廣泛存在

3、于生物界基因序列高度保守表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用?；蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和分化異常（一）細(xì)胞癌基因特點(diǎn):功能上相關(guān)的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類別癌基因名稱作用生長(zhǎng)因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長(zhǎng)因子受體EGFREGF受

4、體，促進(jìn)細(xì)胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白R(shí)ASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)FOS、JUN促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcoma

5、Virus，RSV）。（二）病毒癌基因調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenvsrcLTR長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)病毒癌基因v-src來(lái)源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子二、癌基因活化的機(jī)制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組所攜帶的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動(dòng)下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過(guò)度表達(dá)或由不表達(dá)變?yōu)楸磉_(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。（二）染色體易位在染色體易位的過(guò)程中發(fā)生了某些

6、基因的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。（三）基因擴(kuò)增原癌基因可通過(guò)基因擴(kuò)增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前尚不清楚。基因擴(kuò)增可致編碼產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。（四）點(diǎn)突變?cè)┗蛟谏渚€或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個(gè)堿基的替換——點(diǎn)突變(pointmutation),從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。癌基因活化的4種機(jī)制示意圖出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：作用于細(xì)胞膜

7、上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子例如：（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過(guò)磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ra