丙酮酸脫氫酶復(fù)合體

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1、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體成都醫(yī)學(xué)院?檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)一隊(duì)4班任亮摘要：丙酮酸脫氫復(fù)合體廣泛存在于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)。主要是附著于線粒體上。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是2-氧（代）酸脫氫酶復(fù)合體中的一種。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是一種限速酶。主要作用是催化丙酮酸不可逆的轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴］o酶A，同時(shí)將NAD+還原成NADH，后者進(jìn)入呼吸鏈產(chǎn)生ATP。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體還使得糖的有氧氧化中的糖酵解途徑和三羧酸循環(huán)聯(lián)系了起來(lái)。關(guān)鍵詞：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體；調(diào)控機(jī)制；蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能一、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的組成丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是由三種酶以及相應(yīng)

2、的輔助因子形成，因物種的不同其各種成分的所占比例不同。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的分子量為7×106kDa。第一種酶為丙酮酸脫氫酶（E1），它的輔助因子是焦磷酸硫胺素（ThDP），所以這種酶是ThDP依賴型酶。它是以α2β2四聚體的形式存在。α、β亞單位的分子量分別是41和36kDa。第二種酶為二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶（E2），它的輔助因子是硫辛酸，所以這種酶是硫辛酸依賴型酶，它的分子量是52kDa。第三種為二氫硫辛酰胺脫氫酶（E3），它的輔助因子是FAD，所以這種酶是FAD依賴型酶，它的分子量是55kDa，是以二聚體的形式

3、存在。此外，在高等生物的體內(nèi)還有丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）、丙酮酸脫氫酶磷酸酶（PDP）、E3蛋白結(jié)合酶（E3BP）和NAD+、CoA-SH。二、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的結(jié)構(gòu)每個(gè)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是由30個(gè)E1、60個(gè)E2和12個(gè)E3構(gòu)成的，其中60個(gè)E2相互緊密連接但是以非共價(jià)鍵的形式形成的核心部分，而每個(gè)E2的亞單位都是由形成核心部分的內(nèi)部區(qū)域和形成外部延伸部分的“Superarm”構(gòu)成的，所以一個(gè)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體就會(huì)有60個(gè)外部延伸部分。E1是以非共價(jià)鍵的形式連接在E2的外部延伸部分的E1結(jié)構(gòu)區(qū)域。E3則是通

4、過(guò)E3連接蛋白與E2的核心部分相連的。三、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的作用機(jī)制在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體總的催化反應(yīng)中。首先是丙酮酸在Mg2+(Mg2+結(jié)合在ThDP的磷酸基團(tuán)上)存在下脫去的羧基與丙酮酸脫氫酶的輔助因子ThDP形成羥乙基OThDP,丙酮酸脫氫酶與ThDP在α、β亞單位之間的深溝內(nèi)結(jié)合。然后，羥乙基被氧化并將乙?；D(zhuǎn)移到E2,，即二氫硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶的硫辛?；纬芍虚g產(chǎn)物乙酸硫酰胺，同時(shí)釋放出ThDP，接下來(lái)在二氫硫辛酸乙酰轉(zhuǎn)移酶催化下，乙酰硫酰胺上的乙?；鶑囊阴Ａ蛐刘；D(zhuǎn)移給輔酶A，形成乙酰輔酶A。最后二氫硫

5、辛酸脫氫酶E3與二硫化物結(jié)合，被還原的硫辛酸重新氧化并將氫遞給它的輔基FAD。在氧化和脫羧過(guò)程中硫辛酸充當(dāng)乙酰基載體和電子傳遞體。四、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的調(diào)節(jié)在人體中,丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性調(diào)節(jié)是由二個(gè)過(guò)程組成:(1)PDK催化的E1的磷酸化,從而使其失去活性;(2)PDP催化已磷酸化的E1去磷酸化而使其復(fù)性。在特定的條件下還受到一下的幾種因素的調(diào)節(jié)。1、變構(gòu)調(diào)節(jié)和共價(jià)修飾調(diào)節(jié)。整個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物如乙酰輔酶A和NADH，第3頁(yè)共3頁(yè)當(dāng)在線粒體基質(zhì)中的濃度高時(shí),能夠直接反饋抑制PDHc的活性。這時(shí)，通常在機(jī)體中的脂肪

6、酸氧化強(qiáng)于丙酮酸脫氫反應(yīng)。整個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物乙酰輔酶A和NADH，在抑制PDHc的活性方面扮演了重要角色。不同的營(yíng)養(yǎng)水平下，丙酮酸的濃度變化顯著，所以丙酮酸的量在PDHc活性調(diào)節(jié)中非常重要。1、饑餓和糖尿病條件下，機(jī)體會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)PDK活性增加而導(dǎo)致PDHc的活性降低。和糖尿病條件下，會(huì)誘導(dǎo)線粒體PDHc的磷酸化從而使之活性降低的機(jī)制在人的多數(shù)組織中成立，但不是所有的組織都這樣。2、營(yíng)養(yǎng)和激素調(diào)節(jié)對(duì)PDK的影響。在饑餓和糖尿病條件下，胰島素、腎上腺皮脂激素、胰高血糖素和脂肪酸喂養(yǎng)都會(huì)影響PDK表達(dá)量的變化。五、人類丙酮

7、酸脫氫酶復(fù)合體的缺陷醫(yī)學(xué)研究及臨床檢測(cè)發(fā)現(xiàn),PDHc缺陷是人類遺傳病中的一種代謝疾病，是導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙最常見(jiàn)的原因之一。它是由先天的PDHc中E1、E2和E3的基因突變所造成的糖代謝阻礙導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)丙酮酸大量積累,從而引發(fā)一系列的疾病。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E1的缺失。E1ɑ亞單位(PDHA1)缺陷是丙酮酸脫氫酶缺乏癥最常見(jiàn)的原因，同時(shí)也是兒童乳酸酸中毒和早發(fā)性、退行性、神經(jīng)變性病的最常見(jiàn)的病癥。它是由于先天的PDHc中E1、E2和E3的基因突變所造成的糖代謝阻礙，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)丙酮酸大量積累，被乳酸脫氫酶催化轉(zhuǎn)化

8、為大量的乳酸。從而引起乳酸中毒，故該疾病被取名為乳酸血癥。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2的缺失。E2亞單位缺乏患者不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的改變，主要是患有膽汁性肝硬化。該病主要發(fā)于女性，臨床表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管慢性漸進(jìn)性損傷，伴有肝門炎癥并最終發(fā)展為肝纖維化。這些患者多有抗E2的自身抗體。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E3和E3結(jié)合蛋白的缺失。E3和E3結(jié)合蛋白的缺陷很少見(jiàn)，所報(bào)道的患者父母多為近親婚