誘導(dǎo)多能干細(xì)胞研究進(jìn)展

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1、Inducedpluripotentstemcells中山大學(xué)干細(xì)胞中心李偉強(qiáng)liweiq6@mail.sysu.edu.cnPluripotentstemcellsandadultstemcells胚胎干細(xì)胞(ESCs)優(yōu)點(diǎn)：可分化發(fā)育成任何細(xì)胞類型，擴(kuò)增能力強(qiáng)；缺點(diǎn)：(1)供體卵母細(xì)胞的來源困難,ES細(xì)胞建系效率低，無法建立所有個(gè)體的ES細(xì)胞系；(2)免疫排斥反應(yīng)；(3)ES細(xì)胞具有成瘤性；(4)倫理學(xué)爭議；成體干細(xì)胞(ASCs)優(yōu)點(diǎn)：(1)可建立個(gè)體不同組織器官的ASCs細(xì)胞系；(2)無免疫原性；(3)成瘤性低；(3)無倫理爭議；缺點(diǎn)：(1)組織獲取困難，損傷大；(2)擴(kuò)增能力低；(3

2、)分化能力有限；干細(xì)胞替代治療前提條件能產(chǎn)生足夠數(shù)量的細(xì)胞能產(chǎn)生特定的組織細(xì)胞類型能整合至病損組織并發(fā)揮修復(fù)功能無免疫排斥------能否獲得來源于自身的多能干細(xì)胞?------能否將自身成體細(xì)胞逆分化為多能干細(xì)胞？骨髓來源的極小胚胎干細(xì)胞（VSELSCs）??Leukemia(2006)20,857–869逆分化--細(xì)胞核重編程技術(shù)核移植（cloning）細(xì)胞融合（cellfusion）細(xì)胞轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)（iPS）細(xì)胞核重編程重編程即細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)由一種類型變成另一種類型。通過這一技術(shù)，可以在同一個(gè)體上將較容易獲得的細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞）類型轉(zhuǎn)變成另一種較難獲得的細(xì)胞類型（如多

3、能干細(xì)胞—重編程/腦細(xì)胞—轉(zhuǎn)分化等）。通常在受精卵發(fā)育成一個(gè)成熟個(gè)體的過程中，細(xì)胞就會逐漸失去可塑性，成為不可逆的某一特定類型細(xì)胞。例如，一個(gè)皮膚細(xì)胞不會自動(dòng)地轉(zhuǎn)變成為一個(gè)腦細(xì)胞，而小腸細(xì)胞也不會轉(zhuǎn)變成心臟細(xì)胞。卵母細(xì)胞的核移植將一個(gè)活細(xì)胞核成功地移植到已經(jīng)去核的蛙卵中的實(shí)驗(yàn)，首次證明可以通過實(shí)驗(yàn)方法來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的分化狀態(tài)。Briggs和King首次成功實(shí)現(xiàn)通過移植Ranapipiens（豹紋蛙）的囊胚細(xì)胞核產(chǎn)生會游動(dòng)的蝌蚪。按照同樣的實(shí)驗(yàn)方法，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)即使用于移植的核是來自于完全分化的細(xì)胞，也能得到發(fā)育完全正常并且具有生育能力的雄性和雌性青蛙，在該實(shí)驗(yàn)中是供體蛙的小腸上皮細(xì)胞。這些實(shí)

4、驗(yàn)結(jié)果告訴人們，細(xì)胞分化是可以被完全逆轉(zhuǎn)的。這一領(lǐng)域的突破來自于多利羊的實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞核移植的效率核移植重編程自然情況下，卵子具有以100％的效率重編程已經(jīng)定向分化了的精子細(xì)胞核的能力。重編程的機(jī)理是什么？體外重編程效率低下的原因？重編程的意義：替代治療、藥物篩選研究發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞重編程體細(xì)胞核的效率最高。與這個(gè)重編程伴隨而生的機(jī)制包括：全能性基因的表達(dá)、異染色體的開放；分化標(biāo)記的去除，如DNA甲基化；組蛋白修飾以及組蛋白交換等等。這些機(jī)制發(fā)生的基礎(chǔ)是，受精卵擁有能引起上述效應(yīng)的高濃度特定蛋白。核移植重編程的機(jī)理核移植重編程的局限性克隆的效率極低；產(chǎn)生的許多后代在各個(gè)階段都體現(xiàn)出嚴(yán)重的發(fā)育異常；由

5、于需要卵母細(xì)胞/ES細(xì)胞，有倫理學(xué)爭議；制約了核移植技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用。將成熟的體細(xì)胞與多能干細(xì)胞（ES細(xì)胞）融合，或者用胚胎干細(xì)胞提取物來處理體細(xì)胞，也可以在一定程度上使體細(xì)胞發(fā)生重編程。利用這兩種方法，可以實(shí)現(xiàn)某些多功能性標(biāo)志分子的重新表達(dá)和多種分化潛能的獲得。細(xì)胞融合重編程細(xì)胞融合Science.2005Aug26;309(5739):1369-73.細(xì)胞融合重編程的局限性體細(xì)胞與多能干細(xì)胞的融合率較低融合之后的細(xì)胞具有兩套染色體（4倍體）在移植后會發(fā)生排斥現(xiàn)象，制約了細(xì)胞融合的臨床應(yīng)用。有沒有相對簡單，又可擺脫材料來源和倫理學(xué)諸多限制，重編程的效率和程度都十分可觀的新方法呢？基因

6、導(dǎo)入的轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象Weintraub發(fā)現(xiàn)在一系列非肌肉細(xì)胞導(dǎo)入肌肉發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子MyoD后，這些細(xì)胞都轉(zhuǎn)變成為肌肉細(xì)胞。一旦轉(zhuǎn)變成為肌肉細(xì)胞以后，MyoD就會激活自身的持續(xù)表達(dá)，外源MyoD的過表達(dá)就不再是必需的了。2006年，日本京都大學(xué)的Yamanaka教授在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表了具有里程碑意義的文章，詳細(xì)介紹了其用四個(gè)因子（Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc）將小鼠成纖維細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為類似多能干細(xì)胞的研究工作及結(jié)果，從此開創(chuàng)了iPS時(shí)代。iPS技術(shù)《科學(xué)》雜志2007年度十大科學(xué)進(jìn)展排名第二；2008年榮登Science十大科技進(jìn)展榜首；iPS技術(shù)創(chuàng)立者山中伸彌獲得201

7、2年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；24個(gè)基因3組多潛能性誘導(dǎo)因子：第一組是特異性表達(dá)在ESCs的轉(zhuǎn)錄因子，包括Nanog，Oct3/4，Sox2，UTF1，Sall4，Sox15和Rex1；第二組是在ESCs中起重要作用的生長和腫瘤相關(guān)的基因產(chǎn)物，包括c-Myc，Stat3，β-catenin，Grb2，KLF4，TCL1andEras；第三組也是特異性表達(dá)在ESCs但功能仍不確定的因子，包括ECAT1，ESG1，F(xiàn)bx15