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1、鐘大放中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所2011-9-26，上海藥物緩控釋新制劑 藥代動(dòng)力學(xué)研究1報(bào)告內(nèi)容1臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案設(shè)計(jì)2研究?jī)?nèi)容3數(shù)理統(tǒng)計(jì)和結(jié)果分析2相關(guān)指導(dǎo)原則3國(guó)家藥典委員會(huì).藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則.中華人民共和國(guó)藥典，2010年版，二部，附錄195-199國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2005USFDA,CenterforDrugEvaluationandResearch.Guidanceforindustry:bioavailabilit
2、yandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrugproducts：generalconsiderations.www.fda.gov/cder/guidance/index.htm,20033相關(guān)指導(dǎo)原則（續(xù)）4EuropeanMedicinesAgency.Guidelineontheinvestigationofbioequivalence.ww.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline
3、/2010/01/WC500070039.pdf,2010TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,HumanMedicinesEvaluationUnit,CommitteeforProprietaryMedicinalProducts.Noteforguidanceonmodifiedreleaseoralandtransdermaldosageforms:SectionII(Pharmacokineticandclinicalevaluation).www
4、.eudra.org/emea.html,199945臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案設(shè)計(jì)第一部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則6試驗(yàn)的數(shù)目和試驗(yàn)設(shè)計(jì)依賴于藥物的物理化學(xué)特性、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和組成的比例，因此必須說明相應(yīng)的理由?？赡苄枰f明線性藥動(dòng)學(xué)、需要進(jìn)行餐后和空腹?fàn)顟B(tài)試驗(yàn)、需要進(jìn)行對(duì)映體選擇性分析以及對(duì)額外劑量的豁免。設(shè)計(jì)試驗(yàn)的方式應(yīng)該能夠從其他影響因素中區(qū)分出制劑的影響。標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)7如果比較兩種制劑，則推薦隨機(jī)、雙周期、雙順序的單劑量交叉試驗(yàn)。應(yīng)通過洗凈期來分開給藥周期，洗凈期應(yīng)足以確保在所有受試者第二周期開始時(shí)藥物濃度低于生物分析定量下限。通
5、常為達(dá)到這一要求至少需要7個(gè)消除半衰期。7備選設(shè)計(jì)8在某些情況下，只要試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析足夠完善，可以考慮備選的良好試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如對(duì)于半衰期非常長(zhǎng)的物質(zhì)采用平行試驗(yàn)，以及對(duì)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)高度變異的藥物采用多次給藥試驗(yàn)。當(dāng)由于耐受性原因不能在健康受試者進(jìn)行單劑量試驗(yàn)，并且對(duì)患者不適于進(jìn)行單劑量試驗(yàn)時(shí)，可以接受對(duì)患者進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。8參比藥品9必須引用參比藥品的資料，該藥品已經(jīng)在中國(guó)獲得上市授權(quán)，具有全面的資料。申請(qǐng)者應(yīng)該對(duì)參比藥品的選擇說明理由。對(duì)于仿制藥品申請(qǐng)，受試藥品通常與可從市場(chǎng)獲得的參比藥品相應(yīng)的劑型比較。該藥品已有多個(gè)上
6、市劑型時(shí)，如果能在市場(chǎng)上獲得，推薦使用該藥品最初批準(zhǔn)的劑型（它被用于臨床藥效學(xué)和安全性試驗(yàn)）作為參比藥品。9緩控釋制劑10開發(fā)緩控釋劑型的理由是，藥物/代謝物的藥理學(xué)/毒理學(xué)響應(yīng)與系統(tǒng)暴露之間存在相關(guān)性。在大多數(shù)情況下，緩控釋制劑的目標(biāo)是藥物和/或代謝物達(dá)到與常釋制劑相似的總暴露（AUC）。這并不必然意味著給予相同的標(biāo)示劑量（緩控釋制劑可能有不同的生物利用度）。10評(píng)價(jià)的原則11為了表征緩控釋制劑的體內(nèi)行為，通過生物利用度試驗(yàn)考察吸收的速度和程度，藥物濃度的波動(dòng)，藥物制劑引起的藥動(dòng)學(xué)變異，劑量比例關(guān)系，影響緩控釋藥物制劑的因
7、素以及釋放特征的意外風(fēng)險(xiǎn)（例如劑量突釋）。這些試驗(yàn)主要是測(cè)定活性物質(zhì)和/或代謝物的濃度，在少數(shù)情況下，也可以同時(shí)進(jìn)行一些急性藥效作用的觀察。參比制劑為已經(jīng)上市的相同活性成份的常釋制劑。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者進(jìn)行。在多次給藥試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。11評(píng)價(jià)的參數(shù)12需要進(jìn)行單次和多次給藥的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，通過與常釋制劑比較，來評(píng)價(jià)緩控釋制劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動(dòng)研究，應(yīng)在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行。通過比較研究，來證實(shí)緩控釋制劑具有符合要求的釋放特性，通過與常釋制劑比較，其“峰谷”濃度波動(dòng)較低或與之相似，并
8、具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血藥濃度波動(dòng)的參數(shù)Cmax/Cmin等。12劑量與效應(yīng)的一致性13當(dāng)有多個(gè)規(guī)格時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑量效應(yīng)一致性研究。應(yīng)該根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，提供必要的數(shù)據(jù)。如果藥物呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，必需確定緩控釋制劑
