口服固體制劑共線生產(chǎn)風(fēng)險控制

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1、口服固體制劑共線生產(chǎn)風(fēng)險控制一*概述共線生產(chǎn)指兩個及兩個以上的產(chǎn)品再共用設(shè)施中進(jìn)行生產(chǎn)。共線不僅僅指共用設(shè)施、設(shè)備，還包括環(huán)境、人員、物料等。應(yīng)將所有污染的風(fēng)險列出，并控制住。共線牛產(chǎn)重點應(yīng)避免不同品種物質(zhì)間的交叉污染，尤其要避免混藥事故的發(fā)牛。有條件的，盡可能采用拋棄型生產(chǎn)。醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，無法控制的意外都可能導(dǎo)致交叉污染，如粉塵、氣體、蒸汽、氣溶膠、遺傳物質(zhì)或事物活性物質(zhì)、其他原料、或其他產(chǎn)品同時生產(chǎn)時，以及設(shè)備和操作人員衣服殘留?？諝夂腿送ǔＪ莻鞑ッ浇?。二、分類共線生產(chǎn)分為單品種口服藥品生產(chǎn)線和多品種口服藥品生產(chǎn)線。

2、單品種口服藥品生產(chǎn)線指在同一個時間段內(nèi)只有一個或一類物質(zhì)的品種在牛產(chǎn)線上生產(chǎn)，這種生產(chǎn)方式可在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行有效清潔確認(rèn)，以控制產(chǎn)品殘留的風(fēng)險。多品種口服藥品生產(chǎn)線指在同一個時間段內(nèi)有兩個或兩類以上的物質(zhì)的品種同時在生產(chǎn)線上的生產(chǎn)，此種情況下產(chǎn)品混淆、產(chǎn)品殘留、轉(zhuǎn)運操作、空氣粒子傳播等等都需要關(guān)注，而設(shè)備的清潔、確認(rèn)，空氣、人員的控制等就顯得尤為重要，如人員串崗、屮間站的管理。三、法規(guī)要求GMP條款第四十六條,則對硬件提出了要求，而在企業(yè)里面，正常的程序應(yīng)為:先做風(fēng)險評估，找出風(fēng)險點，再做廠房設(shè)計，URS做好后交給供應(yīng)商，必須

3、滿足清洗要求，風(fēng)險都具有前瞻性，應(yīng)將風(fēng)險充分考慮到。（見照片1）該條款分為幾個類別：①對建筑物的要求（見第二項），耍求完全獨立，在該項中要注意幾點：哪些屬于高致命性？排至室外的廢氣需要凈化處理，怎么處理,初效、屮效還是高效，幾級？排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口，遠(yuǎn)離多少，同一個面上還是不同面？②要求低些，對設(shè)施、設(shè)備提出了要求。GMP第五十三條對產(chǎn)塵操作間提出了要求。GMP第五十九條對高風(fēng)險的物料及包材提出要求，如何管理，有沒有防護(hù)措施。GMP第一百九十七條對生產(chǎn)過程提出了要求，如區(qū)域的分離、氣鎖的運用（如正壓氣鎖、負(fù)壓氣鎖）、

4、排風(fēng)的設(shè)置等，并從設(shè)備的角度提出了要求。GMP第一百九十八條要求做系統(tǒng)的評價，跟蹤CAPA的效果。四、口服固體制劑共線風(fēng)險1?污染的來源產(chǎn)品混淆：發(fā)生混淆的風(fēng)險通常隨著廠房內(nèi)總體運作的復(fù)雜性的增加而增加，如相同顏色的產(chǎn)品、相同的標(biāo)簽如何控制？滯留/殘留：前批產(chǎn)品在設(shè)備上或其他表面上的殘留會污染下批使用相同設(shè)備或區(qū)域生產(chǎn)的產(chǎn)品。轉(zhuǎn)運：由于產(chǎn)品轉(zhuǎn)運引起的污染其他產(chǎn)品的過程。空氣粒子傳播：空氣中粒子可以進(jìn)入其他產(chǎn)甜的途徑。2?污染類別：①直接接觸殘留，包括設(shè)備表面、工器具、取樣工具、手套等等，需對這些進(jìn)行有效的清潔及確認(rèn)；②通過傳播

5、介質(zhì)交叉污染，包括HVAC、除塵系統(tǒng)、工作服、蒸汽等，這些可以通過有效的設(shè)計防止擴散。五、廠房設(shè)計良好的設(shè)計二降低共線生產(chǎn)風(fēng)險，包括廠房設(shè)計、設(shè)備設(shè)計、生產(chǎn)流程設(shè)計等等。本文從以下幾個方面講述：（一）、生產(chǎn)車間設(shè)計（二）、倉庫設(shè)計（三）、物流設(shè)計（四）、取樣設(shè)計（五）、稱配設(shè)計（一）、生產(chǎn)車間設(shè)計①原則3?青霉素和非青霉素不可以共線、共廠房；關(guān)注點為：廠房廠區(qū)的整體布局（獨立的宿舍、食堂）、采風(fēng)口排風(fēng)口的設(shè)置、原料倉庫、取樣、員工等。b.性激素、B-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與普通類產(chǎn)品不可以共線（包括庫房及取樣）：；C.其他激素類、抗

6、腫瘤類與普通藥品共線風(fēng)險，有細(xì)胞毒性與非細(xì)胞毒性，對于細(xì)胞毒性藥品，不可僅用清潔驗證，需要臨床數(shù)據(jù)的支撐。復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品：由于處方中活性成分含量較低，對與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染兒率相對較低；非復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品：由于處方中活性成分含量較高，因此與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率要高于前者；口服的激素、抗腫瘤類產(chǎn)品：與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染對患者造成的傷害要高于外用制劑產(chǎn)品；激素類、抗腫瘤類原料藥：與普通原料藥共線生產(chǎn)，由于原料藥均為活性物質(zhì),可能引起的交叉污染風(fēng)險最高。d.中藥與化學(xué)藥品共線的風(fēng)險

7、；e?牛物制品與化學(xué)藥品不可共線。要注意風(fēng)險評估的充分性。①設(shè)計思路a.單品種共線設(shè)計思路單向流，不走冋頭路；階段性生產(chǎn)；物料暫存中間區(qū)域（獨立的空氣處理系統(tǒng)）；提高走廊壓力；污染區(qū)設(shè)計在末端。b?多品種共線設(shè)計思路不同工序模塊化設(shè)計；不同模塊之間通過氣鎖鏈接；獨立空氣處理系統(tǒng)；密閉系統(tǒng)生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運；獨立更衣系統(tǒng)。c?各個模塊都有各種的清潔通道、器具洗存通道、廢棄物通道，每個工序生產(chǎn)時不相互影響，不交叉污染，可以生產(chǎn)幾種不同的產(chǎn)品。d.密閉系統(tǒng)設(shè)計牛產(chǎn)密閉性（從設(shè)備設(shè)計），無暴露，密閉性好，粉塵擴散有相應(yīng)的控制手段（圍繞真空上料

8、、提升加料、周轉(zhuǎn)桶轉(zhuǎn)移的自動方式設(shè)計，組成制粒、整粒、總混、壓片、包衣的物料加料和轉(zhuǎn)移自動化程度較高的生產(chǎn)線，減少粉塵帶來的交叉污染風(fēng)險）；轉(zhuǎn)移密閉性，考慮轉(zhuǎn)移路線、轉(zhuǎn)移過程中污染的防護(hù)（泄漏、不密閉），分為直接轉(zhuǎn)移和間接轉(zhuǎn)移。直接轉(zhuǎn)移：通過固定的連接，如管道、軟管等設(shè)備，產(chǎn)