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1、生物化學與分子生物學第十一章非營養(yǎng)物質代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance第一節(jié) 生物轉化作用Biotransformation一、體內非營養(yǎng)物質有內源性和外源性兩類＊生物轉化的定義一些非營養(yǎng)物質在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化(biotransformation)。內源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質＊生物轉化的對象＊生物轉化的主要場所肝是生物轉化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能。＊生物轉化的意義對體內的非營養(yǎng)物質(xenobiotics)進行轉化，使其滅活(inactivate)，或解毒(
2、detoxicate)；更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外?！蔚纳镛D化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物轉化作用不等于解毒作用三、肝的生物轉化作用包括兩相反應概述第一相反應：氧化、還原、水解反應第二相反應：結合反應*有些物質經過第一相反應即可順利排出體外。*物質即使經過第一相反應后，極性改變仍不大，必須與某些極性更強的物質結合,即第二相反應，才最終排出。酶類輔酶或結合物細胞內定位第一相反應氧化酶類單加氧酶系NADPH+H+、O2、細胞色素P450內質網胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+胞液或線粒體還原酶類硝基還原酶NADH+H
3、+或NADPH+H+內質網偶氮還原酶NADH+H+或NADPH+H+內質網水解酶類胞液或內質網第二相反應葡糖醛酸基轉移酶活性葡糖醛酸（UDPGA）內質網硫酸基轉移酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽S-轉移酶谷胱甘肽（GSH）胞液與內質網乙?；D移酶乙酰CoA胞液酰基轉移酶甘氨酸線粒體甲基轉移酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞液與內質網參與肝生物轉化作用的酶類（一）氧化反應是最多見的生物轉化第一相反應存在部位：微粒體內(滑面內質網)組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細胞色素P450還原酶催化的基本反應：RH+O2+NADPH+H+?ROH+NADP++H2O1.
4、加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶?；咎攸c：產物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉化過程迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細胞P450分為5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%?60%，又可進一步分為A、B、C等亞族。對異生素進行生物轉化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1
5、的含量最多。黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子——黃曲霉素B1經CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結合產物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類存在部位：線粒體內催化的反應：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質相應的醛目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸存在部位：胞液中催化的反應：CH3CHO+NAD++H2O???CH3
6、COOH+NADH+H+醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+???CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因。長期飲用乙醇可使肝內質網增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內質網內CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1
7、不但在氧化乙醇時消耗ADPH和氧，而且還催化脂質過氧化，產生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質過氧化和肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細胞內定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導作用無有與乙醇氧化相關的能量變化氧化磷酸化釋能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產物：相應胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲
