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《帕金森氏病和抗老年性癡呆治療藥物-FLZ》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、帕金森氏病和抗老年性癡呆治療藥物－FLZ類別：化學(xué)藥品注冊(cè)分類1.1類適應(yīng)癥：帕金森氏病(PD)和抗老年性癡呆(AD)劑型：片劑進(jìn)度：臨床前研究轉(zhuǎn)讓方式：尋求合作開發(fā)研究背景：帕金森氏病(PD)和老年性癡呆(AD)老年人發(fā)病率高,巳成為嚴(yán)重影響社會(huì)的醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題,且目前尚無(wú)有效的治療藥物.帕金森氏病，是由椎體外系功能障礙引起的一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在老年人中的發(fā)病率很高。目前已有的抗帕金森氏病藥物如左旋多巴等只起改善癥狀的作用，不能延緩疾病的進(jìn)程，且長(zhǎng)期服用常有副作用，因而臨床急需療效好的治
2、療新藥。老年性癡呆(AD)發(fā)病的原因尚不清楚,但b-淀粉樣蛋白在其發(fā)病機(jī)制中起了重要的作用,目前治療的藥物主要有乙酰膽堿脂酶抑制劑如石蒜堿,他克林(tacrine),效果欠佳,且副反應(yīng)較多.近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)氧應(yīng)激和線粒體功能受損在帕金森氏病和老年性癡呆的發(fā)病中有著十分重要的作用，給人們提供了新的思路.國(guó)外一些學(xué)者提出神經(jīng)元保護(hù)劑治療帕金森氏病和老年性癡呆的新概念，國(guó)外一些實(shí)驗(yàn)室已開始這類藥物的開發(fā)。國(guó)內(nèi)尚未見有這方面的研究和開發(fā)。FLZ是人工合成的番荔枝有效成分的衍化物，對(duì)實(shí)驗(yàn)性帕金森氏病和老年性
3、癡呆有明顯防治效用，能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞因氧化應(yīng)激造成的凋亡，下調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是一種新的神經(jīng)保護(hù)劑，已申請(qǐng)化合物專利。其毒性低，有開發(fā)為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗帕金森氏病和抗老年性癡呆新藥的良好前景。一藥學(xué)研究:完成了合成工藝條件的優(yōu)化，改進(jìn)了整個(gè)工藝路線的各步純化條件，純品含量>99.5%，為今后工業(yè)生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。二藥理毒理研究：-4-藥效學(xué)：抗帕金森氏病(PD)和抗老年性癡呆(AD)的功效一、抗帕金森氏病的功效1．FLZ對(duì)小鼠MPTP帕金森氏病模型、小鼠檳榔堿和氧化震顫素震顫模型以及大鼠腦內(nèi)注射6-
4、羥多巴胺旋轉(zhuǎn)模型，并以L-多巴作為陽(yáng)性對(duì)照，進(jìn)行比較，F(xiàn)LZ口服給藥均有明顯防治作用，且有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。2．FLZ能明顯提高M(jìn)PTP模型小鼠腦黑質(zhì)紋狀體多巴及其代謝物的水平。3．對(duì)FLZ-52A藥理作用的機(jī)制研究有新的發(fā)現(xiàn)。在PC-12神經(jīng)細(xì)胞株對(duì)MPP、多巴胺、谷氨酸等神經(jīng)毒所致細(xì)胞毒性、線粒體損、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)黑素（melanin）及蛋白質(zhì)過(guò)氧化均有明顯保護(hù)。FLZ抗神經(jīng)細(xì)胞損傷的機(jī)制則可能是通過(guò)調(diào)控啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即FLZ可抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而抑制胱蛋白水解酶（
5、Caspase-3）的活性，防止細(xì)胞凋亡。4．用核磁共振觀察到FLZ對(duì)腦缺血小鼠腦細(xì)胞能量代謝紊亂及酸化（pH降低）有明顯防治效果。二、抗老年性癡呆(AD)的功效:對(duì)六種小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙模型有明顯改善作用,并對(duì)b-淀粉樣蛋白引起的腦神經(jīng)細(xì)胞和線粒體損傷均有明顯保護(hù)作用.毒理：急性毒性試驗(yàn)，口服LD50>5克/公斤。致突變?cè)囼?yàn)，陰性（無(wú)致突變性）。藥代：FLZ的藥代動(dòng)力學(xué)－HPLC/HPLC-MS分析方法的建立確證：色譜條件、樣品的前處理、最低定量限(LOQ）、選擇性、精密度、準(zhǔn)確度、線性范圍等
6、已完成。最低靈敏度:HPLC方法為25ng/ml，HPLC-MS為12.5ng/ml。正在進(jìn)行大鼠的血藥濃度及腦組織FLZ含量測(cè)定。專利情況:已申請(qǐng)了化合物發(fā)明專利，并已獲授理通知書。項(xiàng)目特點(diǎn)及創(chuàng)新之處：1.FLZ化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，已申請(qǐng)化合物發(fā)明專利。（專利名稱：新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其藥物組合物與用途）-4-2.FLZ抗帕金森氏病藥效學(xué)與已知陽(yáng)性藥L-多巴做對(duì)比，作用明顯，活性強(qiáng)于L-多巴。3.抗老年性癡呆(AD)的功效與巳知藥的作用好.4.作用機(jī)制新穎，可抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，具神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作
7、用。5初步毒性試驗(yàn)：LD50>5g/kg，無(wú)致突變作用。綜合以上情況，F(xiàn)LZ很有開發(fā)為抗帕金森氏病和抗老年性癡呆(AD)新藥的前景，且擁有我國(guó)自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。-4--4-
