多重耐藥性革蘭氏陰性菌的聯(lián)合治療

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1、多重耐藥性革蘭氏陰性菌的聯(lián)合治療多重耐藥性革蘭陰性菌感染的治療選擇有限。最近，聯(lián)合治療得到了極人的關(guān)注。聯(lián)合治療包括了多種活性藥物，F(xiàn)I的是實(shí)現(xiàn)各種抗菌藥物Z間的協(xié)同作用。授新的ExpertReviewofAnti-infectiveTherapy上，研究人員評(píng)佔(zhàn)了聯(lián)合治療對(duì)銅綠假單胞菌，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌，不動(dòng)桿菌加和嗜麥芽窄食單胞菌的療效。雖然各種方案都取得了可喜的成果，但數(shù)據(jù)人多來(lái)源于休外協(xié)同作用的研究。雖然這些報(bào)告表明聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單藥治療，但H前臨床數(shù)據(jù)很少，主要是一些回顧性研究，缺乏前瞻性觀察研究。需要設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)試驗(yàn)更好地闡明

2、各種組合方案的療效。該文綜述了目前公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，為今后的研究提供依據(jù)。一、概述對(duì)革蘭氏陰性菌（GNB）感染使用抗微生物聯(lián)合療法是多年來(lái)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。支持者的理由如下：兩種抗微生物劑可以捉供更廣譜的覆蓋面；可以預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生，體外實(shí)驗(yàn)表明兩利就生素具有協(xié)同作用還可以改善死亡率。事實(shí)上，重度革蘭氏陰性菌感染如敗血癥和重癥肺炎，似乎有一個(gè)共識(shí)，那就是在初始經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)即使用聯(lián)合治療。但是，聯(lián)合治療不會(huì)改善最終的死亡率。因此，冃前廣泛做法是根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果逐步縮小抗微生物藥物的覆蓋面。至于防止耐藥性的產(chǎn)牛.，比較難以證明，因?yàn)榇蠖鄶?shù)臨床研究主要集屮在臨

3、床療效和安全性。因此，這些研究使用的樣品量通常不足以得出關(guān)于耐藥性的任何結(jié)論。本世紀(jì)以來(lái)，耐藥細(xì)菌株的出現(xiàn)成為主要的威脅，其中最值得注意的是簡(jiǎn)稱(chēng)為ESKAPE病原體：腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌屬。這些高度耐藥的細(xì)菌屮，后4種細(xì)菌均為革蘭氏陰性菌。耐藥性革蘭氏陰性菌感染的發(fā)病率不斷上升導(dǎo)致了使用廣譜抗住索的惡性循環(huán)。因?yàn)榭古Ｋ乇旧硎悄退幮援a(chǎn)牛的驅(qū)動(dòng)力，從而導(dǎo)致治療選擇的更加有限。由于新藥物的貧乏，細(xì)菌的進(jìn)化已經(jīng)超過(guò)了我們能有效應(yīng)對(duì)的能力。因此，目前大多數(shù)的研究專(zhuān)注于擴(kuò)大現(xiàn)有的抗牛索的使用范圍，而不是開(kāi)發(fā)新的藥

4、物。在這樣一個(gè)多重耐藥（MDR）乂沒(méi)冇新的抗微生物劑的時(shí)代，聯(lián)合療法被重新提上研究口程。在此篇綜述中，研究人員評(píng)佔(zhàn)了使用聯(lián)合療法治療四種類(lèi)型的MDR革蘭氏陰性菌的療效：銅綠假單胞菌，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（CRE）,鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。二、銅綠假單胞菌Safdar等對(duì)仃篇已發(fā)表的研究報(bào)告進(jìn)行了英萃分析。該分析設(shè)置的終點(diǎn)事件是兩種或更多種抗微綸物劑的組合（主要是B■內(nèi)酰胺類(lèi)或氨基糖首類(lèi)單獨(dú)和組合）是否降低了患者的死亡率和革蘭氏陰性菌血癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法對(duì)總死亡率沒(méi)有影響。然而，對(duì)于銅綠假單胞菌群而言，聯(lián)合治療可以顯著降低死亡率。最近，一

5、項(xiàng)新的回顧性研究分析了聯(lián)合治療対臨床結(jié)果的直接影響。通過(guò)多變量分析，研究人員發(fā)現(xiàn)合適的聯(lián)合治療可以降低28天內(nèi)的死亡率。與此相反，其他的研究出現(xiàn)了完全矛厲的結(jié)果。一項(xiàng)"5例的銅綠假單胞菌菌血癥患者的回顧性研究表明，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療可以改善30天時(shí)的生存率。然而，如果致病菌明確,聯(lián)合治療不是有利的。研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的安全問(wèn)題也值得注意。腎毒性的發(fā)住率較高。最近，Bowers等進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多屮心回顧性隊(duì)列研究，該研究共有384名銅綠假單胞菌菌血癥住院患者。研究主要比較經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療和單藥治療患者的臨床結(jié)局?？傮w而言，兩組患者的30天死亡率，住院死亡率和時(shí)

6、間死亡率無(wú)顯著差杲。如果病原體對(duì)一種抗生素頌感，那么經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療無(wú)額外的獲益。鑒丁?現(xiàn)有文獻(xiàn)，聯(lián)合治療由于多藥耐藥銅綠假單胞菌引起的感染嚴(yán)重很有吸引力。但人多數(shù)臨床研究沒(méi)有對(duì)細(xì)菌的敏感性進(jìn)行分層。在體外，研究人員可以通過(guò)棋盤(pán)格技術(shù)研究聯(lián)合化療方案對(duì)耐多藥假單胞菌感染的療效。但缺乏體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)?；?■內(nèi)酰胺的聯(lián)合治療是最常用的。在一項(xiàng)研究中，替卡西林，妥布霉素，利福平三重紐合對(duì)33株測(cè)試菌株表現(xiàn)出協(xié)同作用。其屮有8株為替卡西林和/或妥布霉索耐藥。在另一項(xiàng)研究中，使用棋盤(pán)格技術(shù)，對(duì)12株耐多藥細(xì)菌和13株銅綠假單胞菌菌株進(jìn)行體外分析，以評(píng)佔(zhàn)頭他他喘和

7、妥布得素，哌拉西林/他岬巴坦和妥布得素，亞胺培南和妥布得素，亞胺培南和isepamycin,亞胺培南和環(huán)I人j沙星，環(huán)內(nèi)沙星和妥布霉素組合的協(xié)同功效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭抱他睫和妥布霉索，哌拉西林/他哇巴坦和妥?布每索紐合表現(xiàn)出最高的協(xié)同作用比例(分別為67%和50%)o64例法國(guó)醫(yī)院ICU的患者感染了除黏菌素外都耐藥的銅綠假單胞菌。頭砲I此月虧和阿米卡星的組合在體外呈現(xiàn)出高度協(xié)同作用。1、基于多粘菌素的聯(lián)合治療，利福平和多粘菌素B對(duì)所有菌株都有協(xié)同作用。一項(xiàng)體外研究測(cè)試了35MDR銅綠假單胞菌菌株，發(fā)現(xiàn)多粘菌索E和利福平的紐?合出現(xiàn)完全協(xié)同作用；粘菌素與美羅培

8、南或阿奇霉素的組合對(duì)銅綠假單胞菌株無(wú)明顯作用影響。此外，多粘菌素E和頭泡他噪的組合對(duì)多藥耐藥銅