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1、海洋藥物研究海洋藥物研究生物工程102班高榮10771055摘要:隨著陸地資源的減少和科技水平的提高,以開發(fā)海洋資源為標志的“藍色革命”正在形成前所未有的浪潮,海洋特殊生態(tài)環(huán)境屮的生物資源己成為拓展天然藥用資源的新空間。這不僅是陸地資源的減少海洋占據(jù)地球的人部分農(nóng)而積資源豐富,更巫要的原因是海洋其特殊的環(huán)境止海洋藥物具有與陸地不同的活性。本文將整理出現(xiàn)匕研究和上市的的海洋藥物,和其相關(guān)的理化結(jié)構(gòu),以便岀不對海洋藥物的研究感興趣者參考。關(guān)鍵詞:發(fā)展歷程藥物來源及性質(zhì)人們研究陸地生物已經(jīng)有上千年的丿力史,可是
2、對于海洋生物的研究卻最多只能追溯到20世紀60年代。1967年在美國舉行了題為“向海洋尋求藥物”的專題研討會,從此拉開了從海洋中尋找藥物源的序幕。然而起初發(fā)展并不順利,直到真止的藥物發(fā)現(xiàn)模式悄然形成,海洋藥物的巨大潛力才顯現(xiàn)出來。特別是在尋找能夠顯著影響細胞周期和細胞代謝的化合物時,從大量海洋天然產(chǎn)物中篩選先導物更可能會有重大發(fā)現(xiàn)。天然產(chǎn)物的研究推動了現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的進程,從植物和微生物中尋找藥理活性化合物成為新藥研發(fā)的重要一環(huán)。海洋天然產(chǎn)物顯示出了冃大開發(fā)潛力,引起了科學家的興趣。。wemerBergam
3、ann在美國佛羅里達收集的海綿動物【I〔發(fā)現(xiàn)了阿糖胞甘和核黃索磷酸酯鈉戊糖核昔,并從1951年起陸續(xù)發(fā)表3篇文章了以報道。最終這2個化合物的化學衍生物阿糖腺昔和阿糖胞昔作為療效顯著的抗癌藥應(yīng)用于臨床,到目前U有兒十年的丿力史了。過去30年,天然產(chǎn)物開發(fā)在大型制藥公司一直處于可有可無的尷尬境地,然而仍有一些研究所與制藥企業(yè)合作,進行了人量研究和開發(fā)。5年前海洋天然產(chǎn)物再次受到人們關(guān)注。一方血是由于分析技術(shù)、波譜學和高通量篩選的新發(fā)展,另一方面是由于人們清楚地認識到現(xiàn)有方法的不完善,如組合化學無法提供人量新的
4、藥物先導物。同時,海洋天然產(chǎn)物化學和藥理學基礎(chǔ)研究以及基于海洋的藥物研發(fā)也終于結(jié)出碩果。第1個海洋藥物是齊考諾肽,源口熱帶海洋圓錐形蝸牛,于2004年12月通過美國FDA審批,用于治療因脊髓損傷引起的慢性疼痛。第2個成功上市的海洋藥物海鞘素(ecteinascidin,Yondelis,ET.743),源自熱帶海鞘,于2007年10刀通過歐盟審批,用于治療軟組織肉瘤。其他治療各種癌癥的候選天然藥物,在歐美已經(jīng)進入T?III期臨床試驗階段。從海洋屮開發(fā)藥物-開始就遇到了困難,如何可持續(xù)地獲取或生產(chǎn)大量稀有化
5、合物以供研究是發(fā)展的瓶頸。例如,海綿動物及其微生物群兒乎全部棲息在深海中,要提取分離出其分泌的新穎活性化合物,需要借助配僉呼吸器和潛水器由淺海潛入深海收集海綿及微生物樣品。由于潛水技術(shù)很難掌握,冃代價太高,不為現(xiàn)代制藥工業(yè)看好。但即使在如此舉步維艱的狀況下也有很多喜人的成果被取得,下而將介紹己經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和研究的海洋藥物。01970年從扇貝中提取出24-失碳?22-脫氧膽笛醇以及發(fā)現(xiàn)珊瑚笛醇后,海洋餡醇的研究進展十分迅速?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人量蠟構(gòu)獨特的笛醇,它們主要分布在硅藻、海綿、腔腸動物、被囊婁、壞節(jié)動物、軟體動
6、物、練皮動物等海洋生物體內(nèi),尤以海綿類為多。從海綿Petrosiaweinberg:中分離出兩種新的笛醇硫酸鹽WeinbersterolDisulfatesA和B都具有體外抗貓白血病毒作用,其Ec50分別為4.Og/mL和5.2g/mL,后者還顯示出體外抗HIV作用。砧類海洋菇類化合物主要來源于海洋藻類、海綿和珊瑚動物,包括單祜、倍半菇、二祜、一倍半砧、咲喃砧等類型。人多數(shù)海洋單砧化合物都含有較多鹵索,這是其獨特的結(jié)構(gòu)特點。海洋倍半砧常見于紅藻、褐藻、珊瑚、海綿等。紅藻倍半砧的生源主要有兩個:一是以順、反
7、-法尼醇(cis,trans-fameso1)焦磷酸酯為前體,經(jīng)沒藥烷(bisabolane)或snyderane衍生而來;一是以反、反-法尼醇焦磷酸酯為前體.經(jīng)吉馬烷(germacrane)等t元壞中間體衍生而來。Scheuer等從海Lufariellavariabilis中捉取到的抗微勺[物活性物質(zhì)manoalide是一個倍半砧化合物(C25).該化臺物分子結(jié)構(gòu)由兩部分連結(jié)而成,一是碳氫骨架,一是高度氧化部分。藥理研究表明,該化合物有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎活性,是磷脂酶A2(PLA2)的強效不可逆抑制劑,能
8、干擾磷脂膜鏗放類一十烷酸(eicosanoid)類物質(zhì),因而有望成為治療由PLA:或eicosanoid引起的皮狀病的新約,冃前該藥正在進行臨床研究。皂貳許多陸地植物含有皂貳而動物界中有海洋棘皮動物的海參和海星含有皂貳,皂貳是它們的毒性成分。海參皂貳均為羊毛脂輜烷型三砧皂貳,具貳元部具有相同的母棱海參烷(holostane)。從無足海參(IIolothurialeucosp訂ota)內(nèi)臟提取的多種海參皂tK稱下足海參素,制成含