新藥臨床研究的例數(shù)估算問題

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1、新藥臨床研究的例數(shù)估算問題新藥臨床研究的例數(shù)佔(zhàn)算問題medstar國家約品監(jiān)督管理局最近對新藥臨床研究所需病例數(shù)做了規(guī)定。按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本例數(shù)的估算方法，并不能適應(yīng)新藥臨床研究的需要，因?yàn)榕R床研究的H的不僅要分析新藥療效，而H要了解新藥的不良反應(yīng)，所以必須有一定的基本例數(shù)，才能滿足科研屮巫復(fù)原則的要求。1新藥臨床研究的基本例數(shù)要求國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定臨床研究的完成例數(shù)，見表1。表1新藥臨床研究所需的病例數(shù)臨床研究臨床試驗(yàn)分期I期II期山期IV期等效性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)生物利用度/$6018?24化學(xué)藥盲法（對）/2100開放（例）20?3

2、0/$300（試驗(yàn)組）>2000//中藥（試驗(yàn)組（例）20?30>100M300M2000//同時(shí)規(guī)定：①新藥臨床研究應(yīng)完成符介統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的臨床病例數(shù)；②應(yīng)在臨床藥理基地中選擇負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)核準(zhǔn)，如需增加承擔(dān)單位或在皋地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究，須另行巾請并經(jīng)批準(zhǔn)；③臨床研究可進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn),每個(gè)中心的病例數(shù)不得少于20例；④第-?類新藥（化學(xué)藥）中的避孕藥，I【期臨床試驗(yàn)應(yīng)完成不少于100對6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗(yàn),III期臨床試驗(yàn)完成不少于1000對12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn),IV期臨床試驗(yàn)應(yīng)充分考慮該類藥品的可變因

3、素，完成足夠樣木量的研究工作。我國現(xiàn)將臨床試驗(yàn)分為4期，U卩將原來的II期分為II、III期。II期采用隨機(jī)有法對照臨床試驗(yàn)，著重于新藥有效性的判斷，并對安全性作初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。III期臨床試驗(yàn)采用擴(kuò)人的多中心臨床試驗(yàn)，在進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性的同時(shí)，著重于安全性的評(píng)價(jià)，因此對臨床研究所需的病例數(shù)也做了相應(yīng)的規(guī)定。首先，新藥臨床研究不得少于以上規(guī)定的最低例數(shù)。從有效性方面看，若新藥的有效率遠(yuǎn)大于對照藥，統(tǒng)計(jì)學(xué)上進(jìn)行例數(shù)估算，不需按新猬臨床研究規(guī)定的最低例數(shù)即可得到P<0.05的結(jié)論，但進(jìn)行例數(shù)估算時(shí)，代入公式計(jì)算的新藥有效率是

4、一估計(jì)值；另外，計(jì)算出的病例數(shù)只冇理論意義，再加上病情、病種、病程、醫(yī)院等諸多因素的影響，若按理論估算的病例數(shù)進(jìn)行臨床研究，未必得出預(yù)期的有效率和P<0.05的結(jié)論。從不良反應(yīng)方而看，III期臨床試驗(yàn)中若新藥的主要不良反應(yīng)發(fā)生率為1%,則理論上100例患者中有1例發(fā)生，實(shí)際試驗(yàn)屮有可能觀察不到，如按規(guī)定的最低例數(shù)做300例，則臨床試驗(yàn)中有80%的把握度能觀察到此不良反應(yīng)。同樣，II期臨床做100例，則有80%的把握度能觀察到發(fā)生率約為3%的常見的不良反應(yīng)；IV期臨床做2000例，則有80%的把握度能觀察到發(fā)生率約為0.1%的少見的不

5、良反應(yīng)。其次，新藥臨床研究還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)耍求。若試驗(yàn)誤差較大或兩組冇效率很接近時(shí)，按表小的最低數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)，則可能達(dá)不到顯著水平，所以臨床頁師應(yīng)掌握病例數(shù)的估算方法，即根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行理論估算，再結(jié)合臨床確左合適的研究例數(shù)。臨床研究進(jìn)行例數(shù)估算時(shí)，常取a=0.05,P=0.20oa是顯著性水平，也是假陽性率，a=0.05表示將來自同一總體的兩樣木誤認(rèn)為來自不同總體的概率為5%。（1-B）稱為檢驗(yàn)效能把握度，B=0.20表示當(dāng)兩總體確有差別，按a水準(zhǔn)有80%的把握能發(fā)現(xiàn)它們有差別。下文進(jìn)行例數(shù)估算所使用Z表格，均是按□=0.05,3=

6、0.20所估算，新藥臨床研究所需最低例數(shù)的規(guī)泄，也是以這些表格和計(jì)算為依據(jù)的。需要說明的是，表1盲法試驗(yàn)中病例數(shù)指的是“對”，如II期臨床試驗(yàn)，盲法“M100”是指M100對，即200例。此處指平行設(shè)計(jì)或是分層設(shè)計(jì)，其冃的是加強(qiáng)可比性，更好地均衡。它與統(tǒng)計(jì)學(xué)上的配對設(shè)計(jì)（自身左右配對，自身前后配對或攣生配對）不同。后者一般在局部外用藥、慢性疾病用藥或抗癌藥的研究及某些特殊情況如牛物等效性檢驗(yàn)中使用。由于試驗(yàn)性質(zhì)不同，統(tǒng)計(jì)方法、例數(shù)估算方法也不同。2有效率顯著性檢驗(yàn)的例數(shù)估算這是臨床研究中最常用的設(shè)計(jì)類型。對于平行設(shè)讓或分層設(shè)計(jì)，在初

7、步了解甲藥有效率P1及乙勞有效率P2后,按下式佔(zhàn)算出每組應(yīng)取多少例，即可有80%把握度，得到P<0.05的有顯箸性意義的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。其基本公式是：IU1■?IIII式中P=(Pl+P2)/2,Q=l-P,Ua=1.96,UP=0.842,故(Ua+UB)2=7.85,上式可簡化為:統(tǒng)計(jì)書籍中用更精密的計(jì)算求出數(shù)據(jù)，列成表格，使用時(shí)應(yīng)先算出冇效率之差（D二P2-P1）及較小的發(fā)生率（設(shè)P2>P1,如Pl<50%則L二P1,如Pl>50%則L二100-P2）,見表2。表2平行設(shè)計(jì)的例數(shù)估算表較小率(%)L=P1或L=100-P251015

8、20253035404550兩率之差(%)D=P2-P154206809101090125013801470153015601560101301952502903303603803903903901569961201351501601