肝細(xì)胞癌細(xì)胞免疫治療的研究進(jìn)展(精品)

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1、肝細(xì)胞癌細(xì)胞免疫治療的研究進(jìn)展臨床肝膽病雜志2014-10-11發(fā)表評(píng)論分享作者：第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院肝病小心張野賈戰(zhàn)牛；深圳市漢科生物工程研究所張明杰肝細(xì)胞癌（hepaticcarcinoma,HCC）是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤Z—，起病隱匿、發(fā)展迅速、病死率高。特別是由于HBV和HCV流行的原因，HCC的發(fā)病率和病死率仍在連年上升。在我國，每年死于HCC的患者約笛萬，其病死率己經(jīng)上升為農(nóng)村和城市惡性腫瘤病死率的第一位和笫二位。對(duì)大多數(shù)不合適手術(shù)治療或經(jīng)皮注射酒精或放射類局部消融技術(shù)的HCC患者，可以采用肝動(dòng)脈栓塞化療（t

2、ranscateterarterialchemoembolization,TACE）或全身化療。但由于HCC患者常伴有肝硬化，而肝硬化影響藥物的代謝及活性，所以現(xiàn)有的抗HCC化療藥普遍因毒副作用限制了其抗癌療效。雖然索拉非尼己經(jīng)證實(shí)能夠明顯延長晚期肝癌患者的存活率（約3個(gè)月），但因其在老年患者屮藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，同時(shí)對(duì)索拉非尼治療無效的患者，冃前還沒冇二線藥物可選，加Z藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的因素，限制了索拉非尼在我國的應(yīng)用。因此，目両急需能延長晚期HCC患者存活期、減少不良反應(yīng)的新藥，并建立有效的預(yù)防措施來預(yù)防HCC的發(fā)生及

3、復(fù)發(fā)。免疫治療對(duì)HCC具有很大潛力，研究表明，HCC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與機(jī)體的免疫系統(tǒng)有密切的關(guān)系。如何打破機(jī)體免疫耐受、激活機(jī)體殺傷腫瘤的功能，是當(dāng)nVHCC免疫治療的主要方向，而細(xì)胞免疫治療是其中的重要組成部分。細(xì)胞免疫治療可分為主動(dòng)免疫治療和過繼性免疫治療兩人類。本文主要就近年來HCC免疫細(xì)胞治療的研究進(jìn)展作一綜述。1、主動(dòng)細(xì)胞免疫治療主動(dòng)免疫治療是指給患者回輸能在體內(nèi)激發(fā)特異性抗腫瘤免疫的細(xì)胞，啟動(dòng)自身免疫保護(hù)機(jī)制，達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的冃的。主動(dòng)免疫治療的作用范圍廣泛、副作用較小、作用時(shí)間佼長，主動(dòng)免疫細(xì)

4、胞治療主要包括：樹突狀細(xì)胞（DC）治療和口然殺傷（NK）細(xì)胞治療。1.1基于DC的HCC免疫治療DC是功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，在以DC為基礎(chǔ)的腫瘤細(xì)胞免疫治療方案中，DC的抗原遞呈功能是T、B細(xì)胞發(fā)揮免疫反應(yīng)的先決條件，借助DC高表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類分了所遞呈的腫瘤抗原肽，聯(lián)合CD80、CD86及CD40分子共同作用，加載腫瘤特界性抗原的DC疫苗可以刺激特異性T細(xì)胞應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤特片性T細(xì)胞在腫瘤部位聚集，發(fā)揮免疫功能。HCC患者接種DC疫苗后，可以增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

5、比例。由于DC疫苗治療的特異性和在體內(nèi)免疫效應(yīng)維持時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，IT前已成為研究熱點(diǎn)，并在肝癌治療中顯示出陸好的應(yīng)用前景。己有研究證明，自體移植DC可使終末期肝癌患者的整體化存吋間延長。在15例患者小，2例患者得到了進(jìn)行部分放療的機(jī)會(huì)，9例患者病情穩(wěn)定，4例患者疾病進(jìn)展，在治療4個(gè)月內(nèi)死亡，但自體移植DC的整體安全性和耐受性良好，為終末期肝癌患者提供了控制疾病和延長牛命的機(jī)會(huì)。而目前的研究主要集屮于如何增強(qiáng)DC的抗原遞呈功能，使具發(fā)揮更強(qiáng)人的肝癌細(xì)胞殺傷功能，主要包括應(yīng)用外源性化合物刺激DC、轉(zhuǎn)染腫瘤抑制分了或免疫增強(qiáng)分子

6、及加載腫瘤抗原的方法。利用雙磷酸鹽氨基酸化合物(aminobisphosphonate)畔來麟酸鹽(zoledronate)刺激的DC4以在培養(yǎng)細(xì)胞屮產(chǎn)生大量的界戊烯焦磷酸，使Vy9V62T細(xì)胞分泌大量的T擾素(IFN)丫，使VY9V62T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷功能增強(qiáng)，促進(jìn)HCC患者和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡。將HCC患者分離的DC應(yīng)丿IJ鏈球菌來源的抗腫瘤免疫治療分子OK432聯(lián)合白細(xì)胞介素(IL)4和粒細(xì)胞■巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激培養(yǎng)2d,應(yīng)用TACE注入肝臟中。OK432刺激的DC可使患者在血

7、清中產(chǎn)生高水平的IL?9、IL-15.腫瘤壞死因子(TNF)a以及趨化因子CCL4、CCL11,延長腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間和患者壽命。應(yīng)用串聯(lián)重復(fù)的微生物熱休克蛋白70(heatshockprotein70)407-426表位肽聯(lián)合OK432刺激DC較單獨(dú)刺激產(chǎn)牛更高水平的的DC表面分子(MHC-I類分了、MHC?II類分了、CD40、CD80、CD86和CDIIc)，增強(qiáng)Th1型細(xì)胞因了TNFa和IFNy)的表達(dá)、誘導(dǎo)高水平的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)增殖和分化，并可冇效抑制荷瘤小鼠的腫瘤增殖，延長小鼠壽命。利用腺病毒載體分別將

8、人腫瘤內(nèi)皮標(biāo)憑物(tumorendothelialmarker,TEM)8和父方來源而母方印記的遺傳印記基因PEG(parternallyexpressedgene)轉(zhuǎn)導(dǎo)入DC中,兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC可有效誘導(dǎo)抗HCC的CTL增強(qiáng)，促進(jìn)IFNy的分泌，殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長。多種方法均可以使D