腫瘤的基因治療(綜述)

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1、腫瘤的基因治療（綜述）腫瘤的基因治療《摘要》隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，腫瘤基因治療實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用都有了很大進(jìn)步。本文就抑癌基因治療，免疫基因治療，藥物敏感基因（自殺基因）治療，多藥耐藥基因治療，腫瘤血管基因治療五種策略,從其理論基礎(chǔ)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行了分析?！蛾P(guān)鍵詞》腫瘤基因治療惡性腫瘤傳統(tǒng)療法如放療、化療、手術(shù)治療的局限性促使人們尋找新的抗腫瘤方法?，F(xiàn)已證明，腫瘤的發(fā)生與某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相關(guān)基因的改變導(dǎo)致細(xì)胞增殖分化和凋亡失調(diào)有關(guān)。針對腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)背景，將外源性目的基因引入腫瘤細(xì)胞或其他體細(xì)胞內(nèi)以糾正過度活化或補(bǔ)償缺陷的基因，從而

2、達(dá)到治療腫瘤的目的，即為腫瘤的基因治療?；蛑委熅邇犹禺愋?、敏感性以及明確的作用機(jī)制等諸多優(yōu)點(diǎn)，使其在腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用目前，腫瘤基因治療的主要途徑包括?：抑癌基因治療，免疫基因治療，藥物敏感基因（自殺基因）治療，多藥耐藥基因治療，腫瘤血管基因治療等。1抑癌基因治療抑癌基因（tumorsuppressorgene）又稱抗癌基因（antioncogene）指正常細(xì)胞內(nèi)存在的、能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)牛的一類基因群。研究表明幾乎一半人類腫瘤都存在抑癌基因的失活，因此可將正常的抑癌基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，去補(bǔ)償和代替突變或缺失的抑癌基因、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的表型、抑制癌細(xì)

3、胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以達(dá)到治療的冃的。野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因。，p53有參與細(xì)胞周期調(diào)控；抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因表達(dá)，從而抑制腫瘤血管生成；降低mdrl/P-gp的表達(dá)，上調(diào)TopoIIa的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥性；增加放、化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。刺激機(jī)體的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)等作用。研究發(fā)現(xiàn),人類惡性腫瘤中至少有50%發(fā)生了p53基因突變?；謴?fù)p53的活性需要將野生型p53引入到腫瘤細(xì)胞中，通過腺病毒(載體)選擇性地復(fù)制和降解將突變型P53消除，將突變型P53修復(fù)為野生型，穩(wěn)定p53,激活其他p53家族成員來代替突變型p53以及激活p5

4、3的野生活性，在體外、動物實(shí)驗(yàn)和臨床前期研究已經(jīng)達(dá)到預(yù)期效果。此外，P53靶向治療也存在一些問題。例如，如何消除野生型P53對腫瘤的次級選擇，而不是下游區(qū)缺陷途徑。2腫瘤免疫基因治療免疫基因治療法是指利用基因進(jìn)行免疫治療，包括細(xì)胞因子基因治療、制備DNA疫苗等。由于在腫瘤形成過程中機(jī)體免疫系統(tǒng)存在對瘤細(xì)胞的免疫耐受現(xiàn)象，而這種現(xiàn)象可能是由于腫瘤細(xì)胞本身的免疫性不強(qiáng)(如MHC表達(dá)不足)，也可能是由于抗原呈遞細(xì)胞(APC)不能提供足夠的刺激信號(B7),或者是機(jī)體免疫分子分泌不足等原因。Yoshida等構(gòu)建了攜帶人干擾素B(IFN0)基因的腺相關(guān)病毒載體，干擾人膠質(zhì)瘤細(xì)

5、胞后可誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡和壞死，將此載體注入荷瘤鼠組織后可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白，抑制腫瘤牛長，動物牛存期顯著延長［16］。Gansbacher等人將克隆IL2CDNA基因的病毒載體轉(zhuǎn)染小鼠腫瘤細(xì)胞，輸入小鼠體內(nèi)后，這些腫瘤細(xì)胞除了自身失去體內(nèi)成瘤能力，還抑制了休內(nèi)野生型腫瘤細(xì)胞的生長。HanSK等用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體，將人TNFacDNA轉(zhuǎn)染給人肺癌細(xì)胞株，再將英經(jīng)皮注射給裸鼠，發(fā)現(xiàn)英明顯抑制腫瘤生長。3藥物敏感基因（自殺基因）治療口殺基因治療的機(jī)制是通過細(xì)胞間的縫隙連接將毒性代謝產(chǎn)物從轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)移到相臨的腫瘤細(xì)胞或者通過血管凋亡抑制腫瘤牛?長。研究最多的

6、自殺基因/前藥系統(tǒng)是單純皰疹病毒胸昔激酶（HSVTK）/丙氧鳥甘（GCV）。HSVTK能催化GCV磷酸化，英磷酸化產(chǎn)物能阻止DNA合成，對分離期瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用oHayashi等以逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體將HSVTK基因?qū)隮79RB細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)觀察到，Y79TK細(xì)胞對GCV的敏感性較親代提高，同時觀察到了旁觀者效應(yīng)的存在；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時，HSVTK/GCV系統(tǒng)基因治療組裸鼠皮下接種部位無腫瘤生長。Burrows等將HSVTK基因?qū)肴撕褪蟮纳窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞株，給予GCV后，發(fā)現(xiàn)二者均有較強(qiáng)的旁殺傷效應(yīng),當(dāng)培養(yǎng)液中僅5%的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染吋，卻冇90%以上的腫瘤細(xì)胞死亡。Chev

7、ezBarrios等曾報(bào)告，選取雙眼RB,應(yīng)用HSVTK/GCV系統(tǒng)基因治療后，所有患者均獲得臨床效果，其中一名患者治療后，監(jiān)測27個月未查及腫瘤生長，所有患者未出現(xiàn)腫瘤經(jīng)眼部注射球外蔓延。其顯著的不足之處是產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”，即不僅殺死己經(jīng)轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞，而且可引起臨近未轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞死亡。4多藥耐藥基因治療當(dāng)腫瘤細(xì)胞對某種藥物產(chǎn)牛耐藥性時，也會對一系列作用機(jī)制相似的藥物產(chǎn)生耐藥性，繼而對其他結(jié)構(gòu)、細(xì)胞靶點(diǎn)和機(jī)制迥然不同的化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥性’即多藥耐藥性(multipledrugresistance,MDR)o多藥耐藥基因＜L(MDR-1)被認(rèn)為是惡性腫瘤