血管形成在腫瘤臨床中的意義

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1、血管形成在腫瘤臨床中的意義實體腫瘤的生長及存活依賴血管形成，已為廣大的腫瘤學(xué)家們所公認。新生血管通過灌注形式為腫瘤細胞牛長提供營養(yǎng)供給，也是腫瘤細胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑，同吋新生的血管也是腫瘤向遠處轉(zhuǎn)移的重耍途徑；而在沒有血管形成的情況下，腫瘤的營養(yǎng)供給及代謝物排泄僅能靠簡單的物理彌散，這就嚴重地限制了腫瘤細胞的生長及其向遠處擴散的可能性。臨床的研究證明腫瘤血管形成與腫瘤病人的預(yù)后有密切的相關(guān)性，臨床前的研究證明抗血管形成治療可以有效地控制腫瘤的生長，因此，腫瘤新生血管被認為是一個有價值的治療靶點，抗腫瘤新生血管研究也是腫瘤學(xué)中的一個研究熱點。腫瘤生長依賴血管形成的依據(jù)1

2、971年，F(xiàn)olkman博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的觀點(Tumorgrowthisangiogenesisdependent)。人們經(jīng)過大量的研究進一步證實了新生血管形成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，并且研究發(fā)現(xiàn)了許多抗新牛血管形成的技術(shù)及制劑，這些制劑及方法在體外及體內(nèi)實驗屮取得了喜人的成果。早在1945年，人們在研究創(chuàng)傷及腫瘤對血管的影響時，就發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，將腫瘤細胞置于一個有半透膜的小室內(nèi)，然后將此小室埋在小鼠的皮下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小室內(nèi)的腫瘤細胞在新生血管形成前生長緩慢，而當小室內(nèi)冇新牛血管形成后，腫瘤細胞生長迅速加快；同時也發(fā)現(xiàn)在小室

3、的半透膜面，新生血管形成豐富，提示新生血管形成對腫瘤生長有利；而腫瘤細胞木身也有誘導(dǎo)新生血管形成的作用。早期的研究還發(fā)現(xiàn)，移植于離體的灌注臟器內(nèi)腫瘤，因在灌注臟器是沒有血管形成的，所以腫瘤在離體灌注的臟器內(nèi)生長緩慢，腫瘤保持在l-2mm3大小；當將離體臟器再移植回宿主體內(nèi)后，新生血管形成明顯，腫瘤則迅速長大至l-2cm3,并且將宿主動物致死。動物實驗發(fā)現(xiàn)，將腫瘤細胞團混懸于眼前房屮，因前房屮無血管形成，所以腫瘤體積始終保持在1伽3左右，可以維持很長一段時間，但腫瘤仍然保持存活；然而，一旦將這些腫瘤移植到虹膜后,新生血管迅速形成，腫瘤生長迅速，在2周內(nèi)可從增加至原大小的160

4、0倍。雞胚尿囊膜模世研究證明，在無血管期腫瘤生長通常受到明顯的限制，腫瘤的直徑多在0.93±0.29mm,當進入血管期后，腫瘤在血管形成的24小時內(nèi)迅速增長,通常在7天左右長達直徑8.0±2.5mmo尿囊膜通常發(fā)生在雞胚發(fā)育的第5天,其血管內(nèi)皮細胞3H-TdR的摻入值，隨著吋間的推移逐步降低，在第八天時急速卜?降。按時間順序連續(xù)在尿囊膜上移植腫瘤發(fā)現(xiàn)，隨著時間推移，血管內(nèi)皮細胞的生長速率在下降，血管形成在減少，其至血管萎縮，腫瘤的生長亦與Z相應(yīng)的降低。1989年Folkman等在《自然》雜志上發(fā)表了一個轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗結(jié)果,在鼠胰腺B細胞中轉(zhuǎn)入SV40Toncoprotei

5、n基因后，細胞在4-6周時，即出現(xiàn)增生現(xiàn)象，39.5周時約50%的胰島出現(xiàn)增生的B細胞；但僅有一小部發(fā)生癌變。通過體內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，能引起新生血管形成的增生細胞與腫瘤的發(fā)生Z間有著密切的關(guān)系；而良性增生往往不伴冇誘生新生血管的能力。捉示血管形成在腫瘤的發(fā)生過程中有重要的作用。以上的研究都證明，腫瘤與血管形成之間有著密切的關(guān)系，雖然未能直接地證明腫瘤的生長是依賴血管形成的，但是間接地提示了這一現(xiàn)象中的一種必然聯(lián)系的存在。然而，隨著研究的不斷深入，尤其是從80年代末開始，人們找到許多腫瘤的生長依賴血管的直接證據(jù)。1993年Kim等發(fā)表的一個裸鼠體內(nèi)的研究結(jié)果證明，冇三株人腫瘤細

6、胞生長是依賴于血管內(nèi)皮細胞生長因了(VEGF)對新生血管形成的促進作用，應(yīng)用抗VEGF的抗體阻斷VEGF的效應(yīng)后，腫瘤的生長即受到明顯的抑制。Gross及Hoti等分別報告，腹腔內(nèi)注射堿性纖維母細胞生長因子(bFGF)后可以刺激原發(fā)腫瘤的生t及轉(zhuǎn)移；而使用抗bFGF的特異性抗體后，可以抑制70%依賴bFGF刺激的血管形成而生長的腫瘤。煙曲霉索的衍生物TNP-470是一個作用明確的血管形成抑制劑，對血管內(nèi)皮細胞有特異性的抑制作用，動物體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，它可以明顯抑制原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。TNP-470抑制腫瘤呈劑量依賴性。使用TNP-470后，B16BL6黑色素瘤、M5076

7、視網(wǎng)膜細胞肉瘤、Lewis肺癌及walker256腫瘤的大小分別減少到對照相的16%、10%、17%及4%。同吋，TXP-470還抑制可以M5076肉瘤的肝轉(zhuǎn)移。Millamer等使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將突變的位點缺陷VEGF受體FLK—1轉(zhuǎn)導(dǎo)至腦膠質(zhì)瘤中，結(jié)杲腫瘤的血管形成受到抑制，腫瘤生長亦受到明顯抑制。血管形成的臨床意義以上的研究從直接及間接的方面都證明了血管形成在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移屮起著重要的作用。在臨床上新生血管形成同樣具冇重要的意義，腫瘤血管形成與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。1992年，Macchiarini報道了肺