端粒酶在臨床診斷和治療中的應(yīng)用

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1、端粒酶在臨床診斷和治療中的應(yīng)用摘要：端粒的長短和穩(wěn)定性決定了細(xì)胞的壽命，并與細(xì)胞的衰老和癌變密切相關(guān)。端粒酶在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長，能以自身攜帶的RNA為模板，不斷合成新的端粒DNA序列添加到染色體末端，彌補(bǔ)端粒丟失阻止端?？s短。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，其激活與細(xì)胞的癌變密切和關(guān)。它是所有癌癥亞類細(xì)胞，包括癌干細(xì)胞，永?；匦璧某煞?。在正常和腫瘤組織之間，端粒酶表達(dá)、端粒長度和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)存在明顯的差異。關(guān)鍵詞：端粒酶;診斷;治療;癌癥前言：近年來，端粒及端粒酶的研究已成為生物學(xué)熱點(diǎn)，隨著對(duì)端粒酶的研究深入，應(yīng)用靶向端粒酶的方法治療腫瘤成為熱點(diǎn)，并有較多的新進(jìn)展，是人類抗腫瘤藥物

2、研究的新“靶點(diǎn)”。隨著人們對(duì)端粒及端粒酶結(jié)構(gòu)和功能認(rèn)識(shí)的加深，針對(duì)端粒酶的抗腫瘤治療研究也不斷深入，從早期抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶活性，發(fā)展到新近與免疫治療和基因治療相結(jié)合端粒酶在臨床上應(yīng)用更廣闊。端粒酶是在細(xì)胞屮負(fù)責(zé)端粒的延長的一種酶，能以I!身攜帶的RNA為模板，不斷合成新的端粒DNA序列添加到染色體末端，彌補(bǔ)端粒丟失阻止端粒縮短。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，其激活與細(xì)胞的癌變密切相關(guān)。端粒在不同物種細(xì)胞屮對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性有重要作用，端粒酶能延長縮短端粒（縮短的端粒其細(xì)胞復(fù)制能力受限），從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在保持端粒穩(wěn)定、基因組完整、細(xì)胞長期的活性和潛在的繼

3、續(xù)增殖能力等方面有重要作用。人類端粒酶是一種由RNA和相關(guān)蛋白質(zhì)組成的核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物，由與端粒DNA互補(bǔ)的RNA模板（humantelomeraseRNA,hTR）、端粒酶相關(guān)蛋白（TEP1）和端粒酶催化亞單位（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶humantclomcrascreversetranscriptase,hTERT）三個(gè)亞基構(gòu)成［,1o其中以hTERT和hTR組成的端粒酶最小核心結(jié)構(gòu)對(duì)維持端粒酶的活性有重要作用。⑵近年來，隨著對(duì)端粒酶研究的深入，端粒酶應(yīng)用在臨床治療和診斷已然也有了不少新的進(jìn)展?，F(xiàn)就端粒酶對(duì)相關(guān)疾病的臨床治療和診斷進(jìn)行綜述。1端粒酶與腫瘤治療端粒酶在正常細(xì)胞內(nèi)的活性被抑制，能被癌基

4、因和抑癌基因激活使其以自身為模板合成穩(wěn)定染色體末端的端粒。大部分腫瘤細(xì)胞均具有端粒酶活性，并通過端粒酶維持端粒長度，則細(xì)胞免于衰老死亡而獲得永生化，發(fā)展成腫瘤細(xì)胞。而正常體細(xì)胞除大部分造血干細(xì)胞、生殖細(xì)胞和一些淋巴細(xì)胞外，不具有端粒酶活性。⑶而在構(gòu)成端粒酶的3個(gè)主要組分中，hTERT與端粒酶的活性最為相關(guān)。hTERT編碼的端粒酶催化亞單位表達(dá)水平與端粒酶活性密切相關(guān)，hTERT活性表達(dá)被認(rèn)為是端粒酶激活的限速步驟。研究發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞已存在端粒酶的hTR和TEP1組分表達(dá),但沒有hTERT表達(dá)，而具有端粒酶活性的腫瘤細(xì)胞則無一例外地存在hTERT表達(dá)。將hTERT基因?qū)攵肆Ｃ戈幮缘恼ｓw細(xì)胞

5、,可以實(shí)現(xiàn)端粒酶活性的重建，使細(xì)胞端粒延長并得以永生化。hTERT的表達(dá)是端粒延長和細(xì)胞永生的關(guān)鍵因素，端粒酶被蛋白酶體降解后癌細(xì)胞出現(xiàn)端?？s短、衰老和凋亡等現(xiàn)象⑷。在正常組織中由于大部分細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)而不表現(xiàn)端粒酶活性，所以，端粒酶可以作為一個(gè)廣泛表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原來引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)，使之成為優(yōu)于hTR和TEP1的端粒酶抑制靶點(diǎn)。因此，hTERT可作為多種不同癌癥潛在的高特異性分子靶點(diǎn)被研究。是癌癥靶向治療的理想靶點(diǎn)。是目前最特異和具有普遍性的腫瘤標(biāo)記物。⑸既然端粒酶特異性地表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞，又是腫瘤無限細(xì)胞增殖所必須，那么如果能夠抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性，那么如果能夠抑制腫瘤細(xì)

6、胞端粒酶的活性，那么這些腫瘤細(xì)胞就會(huì)因?yàn)槎肆５目s短而靜止以致死亡。由于端粒酶特異性的表達(dá)于絕人多數(shù)細(xì)胞，又是腫瘤細(xì)胞無限增殖所必須，因此可以開發(fā)針對(duì)端粒酶的抗腫瘤藥物。正常人造血干細(xì)胞、生殖細(xì)胞和一些淋巴細(xì)胞雖有端粒酶活性，但他們的端粒酶活性很低，并且有足夠長的端粒DNA儲(chǔ)備，抗端粒酶治療對(duì)這些細(xì)胞的影響較小，相比于傳統(tǒng)放射法等方法而言降低了對(duì)正常細(xì)胞的傷害，具有廣譜、高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)。在臨床應(yīng)用具有很大的前景。2端粒酶與腫瘤診斷研究表明，端粒的長短和穩(wěn)定性決定了細(xì)胞的壽命，并與細(xì)胞的衰老和癌變密切相關(guān)。端粒酶是一種核糖核蛋白，催化合成端粒重復(fù)序列，以維持端粒長度，使細(xì)胞無限制地增殖⑹O癌細(xì)

7、胞的永生化是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的重要特征之一，也是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞的無線增值通常需要端粒酶的存在,其是目前發(fā)現(xiàn)的廣譜腫瘤標(biāo)志。因此端粒酶活性廣泛存在于惡性腫瘤細(xì)胞，而通常在良性腫瘤和正常體細(xì)胞中無活性。所以用端粒酶活性診斷惡性腫瘤特異性強(qiáng)；可應(yīng)用于惡性腫瘤的檢測(cè)⑺如肺刷落細(xì)胞端粒酶活性的檢測(cè)可為肺部腫瘤的早期診斷提供可靠的依據(jù)⑻。尿液、膀胱沖洗液脫落細(xì)胞端粒酶活性測(cè)定敏感性較高可用于膀胱癌的