線粒體DNA疾病

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1、實(shí)用線粒體DNA疾病和生殖技術(shù)發(fā)展的意義張文敬2015602591楊永妍2015602337丁藝潔2015602756楊陳祎2015602340引言線粒體DNA疾病線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)重要的產(chǎn)能細(xì)胞器。線粒體疾病是一種病理狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，線粒體的產(chǎn)能能力受損，并且不能完成其正常功能。這類疾病是相對比較常見的，但是卻很少有這樣的診斷，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者僅表現(xiàn)出非常輕微的癥狀（曼瓦林等，2007）。和線粒體疾病相關(guān)的癥狀嚴(yán)重性的不同范圍使得其被報道的流行率變異性很大：例如，有一種線粒體的病理學(xué)改變（下文所討論的線粒體基因3243A→G的突變）的流行率是1到300之

2、間（曼瓦林等，2007），也有一種觀點(diǎn)認(rèn)為是1到14000之間（欽納里等，2000）。線粒體內(nèi)自身存在DNA（后文稱mtDNA），是人體內(nèi)唯一存在于細(xì)胞核外的DNA。線粒體DNA比較特殊的是它有自己的基因序列和核糖體亞型。它編碼產(chǎn)生呼吸鏈中所需要的少數(shù)亞單位，而呼吸鏈?zhǔn)怯啥鄠€多聚體蛋白依次排列于線粒體膜上形成的一個產(chǎn)能鏈，此外它還編碼產(chǎn)生轉(zhuǎn)運(yùn)體RNA和核糖體RNA。呼吸鏈中大部分的必需蛋白質(zhì)是由細(xì)胞核所編碼產(chǎn)生的，很多蛋白質(zhì)同樣也需要線粒體DNA來維持和復(fù)制。因此無論是線粒體DNA還是細(xì)胞核內(nèi)DNA，其突變就有可能導(dǎo)致線粒體功能的病理性缺失，導(dǎo)致線粒體疾?。?/p>

3、泰勒和特恩布爾，2005；格里弗斯等，2012）在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)討論由線粒體DNA突變所引起的疾病。線粒體DNA是母系遺傳的，原因很明顯，在形成受精卵時，精子不攜帶細(xì)胞質(zhì)成分，來自父親的線粒體在卵子受精后即泛素化（Sutovsky等，1999,2000）并被靶向破壞（康明斯等，1998；史特拉等，2000；艾拉維等2011；SatoandSato,2011;德盧卡和奧法雷爾，2012），僅在異常的胚胎中或種間交配的情況下尚存在（喬倫思丹等，1991；圣約翰等，2000）。線粒體DNA甚至有可能在受精之前就已經(jīng)被消除了（盧奧等，2013)。線粒體DNA

4、突變引起的疾病在發(fā)病、嚴(yán)重程度和遺傳性方面有其獨(dú)特的特點(diǎn)，很大一方面原因就是在典型的有核細(xì)胞中，其線粒體DNA有數(shù)以千計的復(fù)制體，（Lightowlers等，1997；華萊士，1999）。從遺傳學(xué)上來講，多數(shù)正常細(xì)胞內(nèi)的線粒體DNA實(shí)際上是相同的（這在醫(yī)學(xué)上稱為“同型異源性”）。在線粒體DNA疾病中可能存在大量不同的、突變的DNA分子，從而產(chǎn)生了“異質(zhì)性”（在同一個線粒體中同時存在多種類型的線粒體DNA）。文檔實(shí)用線粒體DNA是母系遺傳的，使得其成為只在母系中遺傳為特點(diǎn)的疾病。線粒體DNA單倍體能夠調(diào)節(jié)由細(xì)胞核編碼的基因突變造成的病理影響（施特奧斯等，201

5、3），這種線粒體DNA的變異性也依據(jù)其背景及環(huán)境產(chǎn)生利弊不同的影響（治等，2012）。很多線粒體疾病具有異質(zhì)性，即變異的和原株線粒體DNA共存于受損細(xì)胞內(nèi)。大多數(shù)實(shí)例中觀察到突變量的影響（杰普森等，2006）：線粒體DNA突變體的比例，復(fù)制量及其分布影響組織的功能（Petruzzella等，1994）。在最常見的疾病當(dāng)中，當(dāng)線粒體DNA突變達(dá)70%，線粒體DNA疾病開始出現(xiàn)臨床癥狀（杰普森等，2006）。這種取決于突變量的特性是很重要的，因?yàn)閺膭討B(tài)學(xué)上講，細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA的量及成比例的突變體會隨著發(fā)展而不斷改變，這在當(dāng)前是很難描述的。線粒體DNA數(shù)量的不斷

6、變化意味著：隨著突變的線粒體DNA在組織中不斷積累，線粒體DNA疾病患者常會出現(xiàn)先兆癥狀（波爾頓等，1995；韋伯等，1997）。例如，患皮爾遜綜合癥的孩子在嬰幼兒初期可能會出現(xiàn)貧血和乳酸血癥。這種特征性的變異是由線粒體DNA5000的堿基對中單個的缺失引起的，其中包含蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)運(yùn)體RNA編碼區(qū)。最初，這些孩子組織內(nèi)的線粒體DNA突變水平很高，隨著疾病的進(jìn)展，血液中突變水平下降，貧血也逐漸好轉(zhuǎn)。然而，如果他們能活到青春期，隨著肌肉中線粒體DNA突變比例的升高，他們可能會患上肌?。溈松扯鞯?，1991）。而在大多數(shù)母系遺傳的異質(zhì)性線粒體DNA疾病中，線粒體DN

7、A數(shù)目的變化不是那么極端的：幾乎在所有的案例中，血液中的線粒體DNA突變水平都比像肌肉和大腦這樣有絲分裂后的組織中低（拉赫曼等，2001）。這個例子闡明了一個潛在的診斷上的問題：突變量隨時間不斷改變，則很難利用血液中線粒體DNA的水平對患者提出關(guān)于預(yù)后和傳播風(fēng)險的建議。線粒體疾病常常是具有臨床異質(zhì)性的。而很多患者不符合某些特殊的臨床癥狀，眾所周知的線粒體DNA疾病的例子有：MIDD（線粒體遺傳性糖尿病伴耳聾）（范登奧維蘭等，1992），MELAS（線粒體肌病，腦病，乳酸血癥，卒中樣癥狀）（戈托等，1990），MILS（母系遺傳的Leigh氏綜合征）（霍爾特等

8、，1990），MERRF（肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖