人類基因組研究內(nèi)容

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1、人類基因組研究內(nèi)容HGP的主要任務(wù)是人類的DNA測序,包括下圖所示的四張譜圖,此外還有測序技術(shù)、人類基因組序列變異、功能基因組技術(shù)、比較基因組學(xué)、社會、法律、倫理研究、生物信息學(xué)和計算生物學(xué)、教育培訓(xùn)等目的。遺傳圖譜(geneticmap)又稱連鎖圖譜(linkagemap),它是以具有遺傳多態(tài)性(在一個遺傳位點上具有一個以上的等位基因,在群體中的出現(xiàn)頻率皆高于1%)的遺傳標記為“路標〃,以遺傳學(xué)距離(在減數(shù)分裂事件中兩個位點之間進行交換、重組的百分率,1%的重組率稱為lcM)為圖距的基因組圖。遺傳圖譜的建立為基因識別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。意義:6000多個遺傳標記已經(jīng)能夠把人的基

2、因組分成6000多個區(qū)域,使得連鎖分析法可以找到某一致病的或表現(xiàn)型的基因與某一標記鄰近(緊密連鎖)的證據(jù),這樣可把這一基因定位于這一已知區(qū)域,再對基因進行分離和研究。對于疾病而言,找基因和分析基因是個關(guān)鍵。第1代標記經(jīng)典的遺傳標記,例如ABO血型位點標記,HLA位點標記。70年中后期,限制性片段長度多態(tài)性(RFLP),位點數(shù)目大與105,用限制性內(nèi)切酶特異性切割DNA鏈,由于DNA的一個〃點〃上的變異所造成的能切與不能切兩種狀況,可產(chǎn)生不同長度的片段(等位片段),可用凝膠電泳顯示多態(tài)性,從片段多態(tài)性的信息與疾病表型間的關(guān)系進行連鎖分析,找到致病基因。如Huntington癥。但每次酶切

3、2?3個片段,信息量有限。第2代標記1985年,小衛(wèi)星中心(minisatellitecore)、可變串聯(lián)重復(fù)VNTR(variablenumberoftandemrepeats)可提供不同長度的片段,其重復(fù)單位長度為6至12個核甘酸,1989年微衛(wèi)星標記(microsatellitemarker)系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)和建立,重復(fù)單位長度為2~6個核昔酸,又稱簡短串聯(lián)重復(fù)(STR)o第3代標記1996年MIT的LanderES又提出了SNP(singlenucleotidepolymorphysm)的遺傳標記系統(tǒng)。對每一核甘酸突變率為10-9,雙等位型標記,在人類基因組屮可達到300萬個,平均約

4、每1250個堿基對就會有一個。3~4個相鄰的標記構(gòu)成的單倍型(haplotype)就可有8~16種。2、物理圖譜(physicalmap)物理圖譜是指有關(guān)構(gòu)成基因組的全部基因的排列和間距的信息,它是通過對構(gòu)成基因組的DNA分子進行測定而繪制的。繪制物理圖譜的目的是把有關(guān)基因的遺傳信息及其在每條染色體上的相對位置線性而系統(tǒng)地排列出來。DNA物理圖譜是指DNA鏈的限制性酶切片段的排列順序,即酶切片段在DNA鏈上的定位。因限制性內(nèi)切酶在DNA鏈上的切II是以特異序列為基礎(chǔ)的,核莒酸序列不同的DNA,經(jīng)酶切后就會產(chǎn)生不同長度的DNA片段,市此而構(gòu)成獨特的酶切圖譜。因此,DNA物理圖譜是DNA分

5、子結(jié)構(gòu)的特征Z—。DNA是很大的分子,由限制酶產(chǎn)生的用于測序反應(yīng)的DNA片段只是其屮的極小部分,這些片段在DNA鏈中所處的位置關(guān)系是應(yīng)該首先解決的問題,故DNA物理圖譜是順序測定的基礎(chǔ),也可理解為指導(dǎo)DNA測序的藍圖。廣義地說,DNA測序從物理圖譜制作開始,它是測序工作的笫一步。制作DNA物理圖譜的方法有多種,這里選擇一種常用的簡便方法——標記片段的部分酶解法,來說明圖譜制作原理。用部分酶解法測定DNA物理圖譜包括二個基本步驟:⑴完全降解選擇合適的限制性內(nèi)切酶將待測DNA鏈(已經(jīng)標記放射性同位素)完全降解,降解產(chǎn)物經(jīng)凝膠電泳分離后進行白顯影,獲得的圖譜即為組成該DNA鏈的酶切片段的數(shù)目

6、和大小。⑵部分降解以末端標記使待測DNA的一條鏈帶上示蹤同位素,然后用上述相同酶部分降解該DNA鏈,即通過控制反應(yīng)條件使DNA鏈上該酶的切口隨機斷裂,而避免所有切口斷裂的完全降解發(fā)生。部分酶解產(chǎn)物同樣進行電泳分離及自顯影。比較上述二步的自顯影圖譜,根據(jù)片段大小及彼此間的差異即可排出酶切片段在DNA鏈上的位置。下面是測定某組蛋白基因DNA物理圖譜的詳細說明。完整的物理圖譜應(yīng)包括人類基因組的不同載體DNA克隆片段重疊群圖,大片段限制性內(nèi)切酶切點圖,DNA片段或一特異DNA序列(STS)的路標圖,以及基因組中廣泛存在的特征型序列(如CpG序列、Alu序列’isochore)等的標記圖,人類基

7、因組的細胞遺傳學(xué)圖(即染色體的區(qū)、帶、亞帶,或以染色體長度的百分率定標記),最終在分子水平上與序列圖的統(tǒng)一。基本原理是把龐大的無從下手的DNA先“敲碎〃,再拼接。以Mb、kb、bp作為圖距,以DNA探針的STS(sequencetagssite)序列為路標。1998年完成了具有52,000個序列標簽位點(STS),并覆蓋人類基因組大部分區(qū)域的連續(xù)克降系的物理圖譜。構(gòu)建物理圖的一個主要內(nèi)容是把含有STS對應(yīng)序列的DNA的克隆片段連接成相互重亮的“

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