減肥藥物臨床進程

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1、減肥藥物臨床進程［摘要］:對近年來發(fā)現(xiàn)的減肥藥作用新靶點，如西布曲明、大麻素受體、B3-腎上腺素受體等進行了介紹，并對這些新的靶點為基礎(chǔ)開發(fā)的一系列相關(guān)新藥的研究進行了綜述。［關(guān)鍵詞］:減肥藥；大麻素受體；B3腎上腺素受體肥胖癥作為一種全身性內(nèi)分泌代謝疾病，已成為世界范圍內(nèi)的流行病。它不但影響體態(tài)和活動，而且與高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病等密切相關(guān)。因此，科學(xué)地防治肥胖是保健、延壽的措施Z-O由于飲食節(jié)制和增加運動量通常不能達到滿意的減肥效果，故藥物治療已成為肥胖癥的重要治療手段。目前，

2、美國FDA只批準(zhǔn)了2種藥物可以＜期用于肥胖癥治療：西布曲明和奧利司他。西布曲明是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，它作用于屮樞神經(jīng)系統(tǒng)以減少攝食而降低體重。奧利司他是一種脂酶抑制劑，可抑制胃腸道屮胰脂酶的活性，并使脂肪吸收減少約30%。這兩種藥在輔以節(jié)食和增加活動吋，可以減輕體重的8%?10%(體重減輕10%被認(rèn)為是治療效果明顯)。但這兩種藥都有明顯的不良反應(yīng)，并長期效果也有待進一步評價。減肥藥的種類很多，但多數(shù)還處于臨床或臨床前研究階段，按作用機制可分為3類：①抑制食欲類藥物，通常作用于屮樞神經(jīng)或

3、外周神經(jīng)，通過影響食欲來減少攝食量。②抑制腸道消化吸收藥物，主要作用于胃腸道，減少能量吸收。③增加能量消耗藥物，作用于代謝過程，加快能量的消耗?，F(xiàn)分類介紹減肥藥物的最新研究進展。抑制食欲藥物1?作用丁中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。西布曲明(sibutramine)是一種去甲腎上腺素和5-疑色胺(5-1IT)重攝取抑制劑，1997年獲美國FDA批準(zhǔn)，主要通過產(chǎn)生飽脹感和生熱作用治療肥胖癥。研究報告顯示，服用西布曲明半年內(nèi)可觀察到體重減輕效果，服用1年可減輕體重超過4kg,長期服用的減肥作用可以保持至少2年。西

4、布曲明能提高血液中高密度脂蛋白膽固醇水平,并能促進糖尿病患者的血糖控制，但有升高血壓和加快心率的不良反應(yīng)⑵。大麻素受體-1(cannabinoidrcccptor-1,CB-1)阻滯劑利莫那班(rimonabant)被認(rèn)為是有前途的減肥藥物，已完成III期臨床研究。包括6000例肥胖患者的III期臨床研究結(jié)果表明，連續(xù)服用20mg利莫那班1?2年，可減輕體重5kg。CB-1受體廣泛分布于屮樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是下丘腦腹內(nèi)側(cè)和伏隔核區(qū)域，對能量的調(diào)節(jié)十分重要。利莫那班可以提高飽食感并有效減輕休重，且不良

5、反應(yīng)發(fā)生率很?。?］。尚未公開結(jié)構(gòu)的高選擇性5-HT2C受體激動劑APD-356已進入II期臨床研究階段。APD-356能使肥胖患者產(chǎn)生飽脹感，減少攝食量，減輕體重，對目標(biāo)受體的選擇性和耐受性良好。一項為期12周的II期臨床研究報告結(jié)果顯示，被給予20mgAPD-356的肥胖患者平均減輕體重3.6kg［4］。2?作用丁?外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。胰高血糖素樣肽T(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一種胰島索肽類胃腸激素，主耍產(chǎn)生于遠(yuǎn)段回腸和結(jié)腸。它可以延遲胃排空、抑制胰高血糖素

6、的分泌，剌激血糖引起的胰島索分泌，提高胰島索敏感度、延緩或防止胰臟0細(xì)胞產(chǎn)生胰島索功能的衰退，改善糖尿病患者血糖水平并增加飽食感。因此GLP-1屬丁另一種抗糖尿病和減肥藥物的靶點oGLP-1的激動作用可以通過類似物的直接給藥實現(xiàn)⑸。二抑制腸道消化吸收藥物奧利司他(orlistat)是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，已于1999年在美國上市，它可以妨礙飲食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪被排泄，減少食物中能量的吸收量。治療1年可減少體重2.7?3.Okg,持續(xù)治療4年可維持治療效杲［6］。此外，奧利司他還可以調(diào)

7、節(jié)肥胖患者的血脂平衡和糖代謝，并能降低高血壓。服用奧利司他期間若進食高脂肪飲食會導(dǎo)致腸胃產(chǎn)氣、大便油膩、排便急迫以及腹痛等不良反應(yīng)。三增加能量消耗藥物通過體力運動、提高休息代謝率和生熱來增加能量支出是另一類使肥胖患者減重的方法。然而長期進行適應(yīng)性的例行體力運動通常不會被肥胖患者采用，因此一些減肥藥物的研究靶點就轉(zhuǎn)為提高休息代謝率和/或增加生熱。人生長激素(Humangrowthhormone,HGH)是體內(nèi)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激素，它還具有刺激脂肪細(xì)胞代謝的作用。肥胖患者體內(nèi)缺乏IIGII,然而它用于減肥的

8、臨床研究結(jié)果會導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖耐受的不良反應(yīng)。一種源于IIGII碳端片段的合成肽類新藥AOD-9604的II期臨床研究表明，它有HGH的刺激脂肪細(xì)胞代謝的作用，卻無不良反應(yīng)，并能有效地減輕肥胖癥患者的體重⑺。P-腎上腺素能激動劑在脂肪細(xì)胞屮能選擇性地作用于P3受體，可以通過對脂肪細(xì)胞線粒體的作用促進熱量生成，從而提高代謝率和減少身體脂肪。廿前進入臨床研處的B3受體激動劑有SR58611A,CL316243和N-5984等，它們對B3受體有高度親和力與選擇性，生熱效果較好。另外