細(xì)胞基因組DNA功能的研究

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1、細(xì)胞基因組DNA功能的研究摘要:DNA是生物體細(xì)胞中控制生物體結(jié)構(gòu)與功能重要物質(zhì)。隨著全基因組甲基化測(cè)序的發(fā)展，文章概述了基因組中啟動(dòng)子、功能單位、增強(qiáng)子、沉默子和轉(zhuǎn)座子等不同元件的的研究進(jìn)展，以及DNA轉(zhuǎn)錄翻譯與基因表達(dá)調(diào)控之間的密切關(guān)系。關(guān)鍵詞:細(xì)胞；基因組；功能細(xì)胞基因組功能DNA在很早以前就已經(jīng)開始進(jìn)行，在調(diào)節(jié)組織特界性基因的表達(dá)或發(fā)育階段依賴性基因的表達(dá)中，細(xì)胞的修飾對(duì)細(xì)胞功能也起著重要的作用。轉(zhuǎn)座子通常是高度甲基化的，而甲基化的缺失會(huì)激活其轉(zhuǎn)錄并發(fā)生轉(zhuǎn)座甲基化涉及到遺傳物質(zhì)穩(wěn)定、基因表達(dá)調(diào)控、X染色體失活、轉(zhuǎn)座

2、子沉默、組蛋白修飾等多個(gè)方面。木文概述了基因組結(jié)構(gòu)中DNA化學(xué)修飾的作用及甲基化與轉(zhuǎn)錄Z間的關(guān)系,探討了DNA化學(xué)修飾與組蛋白甲基化間的相互作用。1DNA的化學(xué)修飾這類啟動(dòng)子的DNA化學(xué)修飾水平常與基因的轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)。一般認(rèn)為CpG島上胞II密喘C的甲基化能通過與轉(zhuǎn)錄因了結(jié)合或改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)等起到抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。研究表明,DNA化學(xué)修飾口J抑制印記基因的表達(dá)以及引起X染色體失活。例如小鼠生殖細(xì)胞中特異性表達(dá)的基因，其啟動(dòng)子的DNA化學(xué)修飾水平與止常體細(xì)胞中不同，表明DNA化學(xué)修飾是基因組織特異性表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制Z一,

3、而有的基因啟動(dòng)子的DNA化學(xué)修飾表現(xiàn)出物種特異性。癌細(xì)胞中抑癌基因SLC5A8的啟動(dòng)子高甲基化抑制了該基I大I的表達(dá)。而對(duì)癌細(xì)胞的研究表明，甲基化水平的改變不僅發(fā)生在CpG島本身，也發(fā)生在CpG島的周圍，并且這種甲基化的變化是保守的,與基因表達(dá)存在密切聯(lián)系。在體細(xì)胞中大多數(shù)常染色體基因的CpG島保持非甲基化狀態(tài)，只有一小部分在正常組織和細(xì)胞中發(fā)生甲基化。當(dāng)啟動(dòng)子上含CpG島的基因有活性時(shí)，他們的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近經(jīng)常缺少核小體，即形成核小體缺乏區(qū)），而在NDRs的兩側(cè)常常存在組蛋AH2A的變體H2A.Z,能使轉(zhuǎn)錄更易進(jìn)行。B

4、ernstein等分析了酵母啟動(dòng)子區(qū)域核小體的分布，發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子上核小體越多，卜?游基因的轉(zhuǎn)錄速率越小。有證據(jù)表明當(dāng)DNA組裝到核小體上Z后,TSS上甲基化的CpG島就不能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，然而究竟是轉(zhuǎn)錄沉默在先還是甲基化在先,目前還存在爭(zhēng)議。與含有CpG島的啟動(dòng)子甲基化程度低不同，多數(shù)高甲基化的啟動(dòng)了缺少CpG島。研究發(fā)現(xiàn)水稻胚乳特異性表達(dá)的基因，其TSS附近的CG甲基化水平較低，而有些組織特異性的基因僅在他們表達(dá)的特異性組織中發(fā)生去甲基化。對(duì)人類全基因組的研究表明，體細(xì)胞中不含CpG島的啟動(dòng)子高度甲基化，但這并不妨礙他們的啟動(dòng)了

5、活性。雖然對(duì)CpG島甲基化問題已經(jīng)有較長(zhǎng)時(shí)間的研究,但非CpG島轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的甲基化及其對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用尚不明確。2DNA元件的修飾表達(dá)2.1增強(qiáng)子的控制作用增強(qiáng)子位于啟動(dòng)子的上游或下游，是發(fā)育和細(xì)胞功能中控制基因表達(dá)的關(guān)鍵因子，通常不含CpG島。冇研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子一般處于中等的DNA化學(xué)修飾水平,并II在不同的細(xì)胞中差異很大。一般認(rèn)為增強(qiáng)子的DNA化學(xué)修飾狀態(tài)與其活性之間呈反比關(guān)系，在癌癥細(xì)胞中，增強(qiáng)子DNA化學(xué)修飾水平與癌癥相關(guān)基因的表達(dá)水平冇關(guān)：增強(qiáng)子低DNA化學(xué)修飾，基因表達(dá)上調(diào);增強(qiáng)子高DNA化學(xué)修飾，基因表達(dá)下調(diào)

6、。在體外實(shí)驗(yàn)中，組織特異性增強(qiáng)子的CpG甲基化能顯著抑制其活性,DNA化學(xué)修飾也能阻止糖皮質(zhì)激素受體與增強(qiáng)子的結(jié)合,但這些甲基化在體內(nèi)卻表現(xiàn)出組織特異性的去甲基化，因此推測(cè)增強(qiáng)子的DNA化學(xué)修飾是依賴整個(gè)基I大I組壞境的。在人類腎組織中，差異DNA化學(xué)修飾區(qū)域主要存在于增強(qiáng)子區(qū)域,并HDNA化學(xué)修飾的變化能影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而影響腎臟纖維化的發(fā)展。2.2沉默子的控制作用沉默子是一種甲基化敏感的順式作用元件。在人類WT1基因的反義調(diào)控區(qū)含有一個(gè)轉(zhuǎn)錄沉默元件，其DNA化學(xué)修飾程度能影響該區(qū)域?qū)ο掠位虻某聊?。盡管對(duì)沉默

7、子的這種精確的機(jī)制還不是很確定，但推測(cè)沉默子可能通過召集蛋口復(fù)合體到染色質(zhì)，結(jié)合DNA形成抑制結(jié)構(gòu)域。有研究發(fā)現(xiàn)DNA化學(xué)修飾的印記控制區(qū)能作為沉默了調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄沉默，如H19基因上游有一段富含CpG的甲基化差杲區(qū)，通過招募MeCP2蛋口，借助甲基化差杲可以使目標(biāo)基因沉默。3DNA轉(zhuǎn)座子的功能研究轉(zhuǎn)座子首先由BarbaraMcClintock在玉米中發(fā)現(xiàn)，是真核生物基因組的重要組成部分。在擬南芥、水稻和玉米中，轉(zhuǎn)座子分別占了基因組的12%、40%和85%,而在人類基因組中，大約1/3的序列是轉(zhuǎn)座子序列。對(duì)一些植物的全

8、基因組DNA化學(xué)修飾分析表明，轉(zhuǎn)座了序列上存在大量的DNA化學(xué)修飾現(xiàn)象。DNA轉(zhuǎn)座了有超家族CACTA、hAT和Mutator等。Ac/Ds是hAT超家族的一個(gè)成員，在DNA復(fù)制后有一個(gè)短暫的未甲基化狀態(tài)，具有很高的轉(zhuǎn)座活性。將Ac/Ds轉(zhuǎn)入到水稻基因組中，到第5代時(shí)Ds就變得非常活躍。而hAT超家族成