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《肽類抗生素的研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、肽類抗生素的研究進(jìn)展李娜王鳳山二厲保秋2(l.lll東大學(xué)藥學(xué)院生化與生物技術(shù)藥物研究所：2.衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)研究所，山東濟(jì)南250012)摘要：目的綜述肽類抗生素的最新研究進(jìn)展，并為其開發(fā)應(yīng)用提供參考。方法總結(jié)近年來國內(nèi)外冇代表性的文獻(xiàn)，對肽類抗生索的制備、結(jié)構(gòu)、活性、作用機(jī)制以及在醫(yī)藥工業(yè)方面的研究與應(yīng)用加以歸納。結(jié)果與結(jié)論肽類抗牛素有望成為繼傳統(tǒng)抗化素之后-?類新的治療藥物，應(yīng)予以充分的關(guān)注并進(jìn)行深入的研究。關(guān)鍵詞：肽類抗牛?素；牛物學(xué)活性；作用機(jī)制；應(yīng)用中圖分類號：文獻(xiàn)標(biāo)示碼:A文章編號：抗牛?索是治療感染性疾病的一類重要藥物，但隨著時間的推移病原微牛物己對現(xiàn)有抗牛素產(chǎn)
2、生了明顯的耐藥性，而新型抗生素的研究進(jìn)展又I?分緩慢。在傳統(tǒng)抗生素的應(yīng)用與開發(fā)遇到瓶頸時，肽類抗生素(peptideantibiotics)作為一類廣譜、安全、不易產(chǎn)生耐藥菌的抗生索口益受到重視。肽類抗半素是一類天然免疫系統(tǒng)的效應(yīng)分子，它能夠與微綸物細(xì)胞膜接觸，溶解細(xì)胞,具有高效廣譜的抗微生物作用。此外，某些多肽述能夠干擾細(xì)胞增殖、免疫應(yīng)答、傷口愈合、細(xì)胞因子釋放、白細(xì)胞趨化、蛋白酶?抗蛋白酶平衡等反應(yīng)過程。自從1962年KissG和MichlH從鈴餾(Bombinavariegata)皮膚分泌物屮分離出鈴蟾抗菌肽(bombinin)以來，在短短的幾十年中，人們在動植物屮相繼
3、發(fā)現(xiàn)了700余種肽類抗生素，并對其中一些多肽的cDNA進(jìn)行了克降測序，對某些多肽進(jìn)行了初步的基因定位和表達(dá)調(diào)控機(jī)制研究。FI前數(shù)十種肽類抗生索已進(jìn)入臨床前或臨床試驗階段，其中一些已在臨床應(yīng)用中取得了良好的療效H未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用⑴。木文擬從肽類抗生素的制備、分類、生物學(xué)活性、作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用等幾個方面做一綜述。1肽類抗生素的制備天然肽類抗生素產(chǎn)量低、提取步驟復(fù)雜、產(chǎn)率低，故難以獲得足夠的量進(jìn)行研究及臨床應(yīng)用。利用化學(xué)合成法可獲得足最的肽類抗生素。饒賢才⑵等采用改進(jìn)的Fmoc固相合成法在HMP樹脂上合成肽類抗住素hPAB-P，按多肽序列使肽鏈從竣基端逐個向氨基端延伸，將合成
4、物在切割液屮浸泡脫保護(hù)基并與樹脂分離。粗品經(jīng)RP-HPLC純化示用質(zhì)譜進(jìn)行分了量鑒定，藥敏試驗結(jié)果顯示合成的hPAB-p對人腸埃希菌(Escherichiacoli)、銅綠假單胞菌(Pseiubmonasaeruginosa)等有良好的殺菌活性。KSL(KKVVFKVKFK-NH2)為一種經(jīng)Fmoc化學(xué)合成法得到的肽類抗生素，它對乳桿菌等主要口腔細(xì)菌的MIC為3-100Mg/mL,有望用于預(yù)防早期菌斑形成和阻止蝸病發(fā)展⑴。作者簡介：李娜，女，碩士研究生*通訊作者：王鳳山，男，博上生導(dǎo)師Tel:(0531)88380288E-mail：fswang@sdu.cdu.cn昂貴的成
5、本限制了化學(xué)合成法的應(yīng)用，而基因工程在肽類抗綸素生產(chǎn)和開發(fā)中的應(yīng)用収得了一定的成果。冃前，已人工合成了某些肽類抗生素基因或融合肽基因，某些肽類抗生素的基因已被克隆并在宿主細(xì)胞中得到表達(dá)。張素芳等將改造并合成的雜合肽類抗生素CecA-mil棊因克降到pPICZa-A載體中，轉(zhuǎn)化Pichiapasloris受體菌X?33,在醇氧化酶（AOX）啟動子調(diào)控下，獲得了抗菌譜廣且對熱、酸均穩(wěn)定的雜合肽CecA-milo比利時科學(xué)家Francois等⑷通過植物表達(dá)載體pFAJ3105（含CaMV35S啟動子）將一個由前導(dǎo)肽引導(dǎo)并由一段連接肽連接的源于不同植物的防御素DmAMPl和RSAFP
6、2導(dǎo)入擬南芥中，結(jié)果表明這兩種防御索不僅能同時表達(dá)且表達(dá)水平大人提高，該研究捉示多聚蛋口表達(dá)策略可能是一個有效的表達(dá)小分子多肽的方法，并為研究植物肽類抗生素的協(xié)同作用提供可能。肽類抗牛索的疏水性、螺旋度以及凈電荷等都影響其效力和選擇性，故人們對現(xiàn)有多肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以合成抗菌活性強(qiáng)、穩(wěn)定性高、抑菌譜寬且細(xì)胞毒性低的肽類抗生素。Yoonkyung等⑸通過改變一系列結(jié)構(gòu)參數(shù)對cecropinA和magainin2的融合肽序列進(jìn)行改造,如把兩個肽Z間的柔性連接區(qū)GIG序列突變?yōu)榉伟彼?，?、8、14、15位突變?yōu)橘嚢彼?，?、6、12、13、16、17、20位氨基酸用亮氨酸替換得到了
7、新的多肽，其抗菌活性大大捉高，最低抑菌濃度為0.097gmol/L,同時具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，且無溶血作用。2肽類抗生素的結(jié)構(gòu)與分類雖然肽類抗牛素的來源廣泛，但是它們具有一些典型的特征結(jié)構(gòu)。通常，肽類抗生素N■端富含賴氨酸或梢氨酸等陽離子型氨基酸，貝有親水性，是發(fā)揮最大牛物活性的必需部位;C■端富含丙氨酸、纟頡氨酸或甘氨酸等非極性氨基酸，具有疏水性且往往被酰胺化，此部位對于肽類抗生索實現(xiàn)侵膜以及廣譜抗菌活性極為關(guān)鍵;肽鏈中間豐富的脯氨酸可形成一小段柔韌序列（flexiblesequence）,是實
