細(xì)胞自噬研究綜述

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1、細(xì)胞自噬研究綜述一、概述細(xì)胞自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種溶酶體依賴性的降解途徑。是真核生物中進(jìn)化保守的對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過程。細(xì)胞自噬導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)壽命蛋白和受損傷細(xì)胞器的降解，使細(xì)胞在應(yīng)激條件下循環(huán)利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的ATP繼續(xù)生存。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動(dòng)物細(xì)胞自噬可分為微自噬（microautophagy)、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(Chaperone-mediatedautophagy，CMA）三種主要方式，但目前研究最為廣泛的是巨自噬。細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老一樣，是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)

2、象，參與生物的發(fā)育、生長(zhǎng)等多種過程，細(xì)胞自噬的異常導(dǎo)致癌細(xì)胞的出現(xiàn)。研究表明，細(xì)胞自噬在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、癌癥、心力衰竭、神經(jīng)退行性疾病、傳染病、衰老相關(guān)性疾病等生命過程中發(fā)揮著重要作用。二、細(xì)胞自噬的形式微自噬是指溶酶體或者液泡內(nèi)膜直接內(nèi)陷底物包裹并降解的過程。多在種子成熟時(shí)儲(chǔ)藏蛋白的沉積或萌發(fā)時(shí)儲(chǔ)存蛋白的降解中起作用。巨自噬是在其過程中，底物蛋白被一種雙層膜的結(jié)構(gòu)（粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無(wú)核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜）包裹后形成直徑約400~900納米大小的自噬小泡（autophagosome)，接著自噬小泡的外膜與溶酶體膜或者液泡膜融合，釋放包裹底物蛋白的泡狀結(jié)構(gòu)到溶酶體或者液泡中，并最

3、終在一系列水解酶的作用下將其降解，我們將這種進(jìn)入溶酶體或者液泡腔中的泡狀結(jié)構(gòu)稱為自噬小體。它作用于營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下培養(yǎng)的細(xì)胞、植物的免疫反應(yīng)、葉片衰老及環(huán)境脅迫應(yīng)答。介導(dǎo)自噬是在動(dòng)物細(xì)胞衰老反應(yīng)過程中，往往發(fā)生分子伴侶介導(dǎo)的自噬過程，保存必須的組成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的蛋白和其他材料。三、細(xì)胞自噬的功能生理性自噬是細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，有益于細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，保護(hù)細(xì)胞防止代謝應(yīng)激和氧化損傷，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞產(chǎn)物的合成、降解和循環(huán)再利用具有重要作用；但自噬過度可能導(dǎo)致代謝應(yīng)激、降解細(xì)胞成分、細(xì)胞死亡等，打破細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡（細(xì)胞死亡至少分為三種形態(tài)學(xué)上不同的進(jìn)程，即細(xì)胞凋亡、自噬性細(xì)胞死

4、亡和壞死，此處所指的死亡可能伴隨著細(xì)胞自噬，過度自噬以一種不同于細(xì)胞凋亡和壞死的方式使細(xì)胞死亡，但自噬與二者還有一定的關(guān)聯(lián)性，比如Bcl-2和Beclin1之間的互作）間的平衡。自噬在多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用。缺血再灌注顯著上調(diào)Beclin1，激發(fā)心機(jī)細(xì)胞自噬；Beclin1表達(dá)下調(diào)抑制自噬，減弱心肌損傷。研究認(rèn)為，自噬是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中的一種保護(hù)機(jī)制，因?yàn)樽允赏ㄟ^加工氧化修飾蛋白使斑塊固化，而自噬缺陷加劇動(dòng)脈粥樣硬化。在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)上，根據(jù)細(xì)胞基因組成和細(xì)胞所處環(huán)境變化，自噬既能抑制腫瘤抑制因素發(fā)揮作用，自噬基因的缺失又可促進(jìn)腫瘤的生成。研究發(fā)現(xiàn)，一方面，自

5、噬可使乳腺癌細(xì)胞繼續(xù)生存；而另一方面，自噬又可導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的死亡。目前普遍認(rèn)為，在乏氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏、代謝應(yīng)激等條件以及抗癌治療（如化學(xué)療法、放射療法）等環(huán)境下，癌細(xì)胞通過自噬可以繼續(xù)生存。此外，自噬還可能繼續(xù)生存。此外，自噬還可能在衰老、炎癥、細(xì)胞凋亡、胞內(nèi)病原體入侵、神經(jīng)退行性疾病等方面發(fā)揮著重要作用。四、細(xì)胞自噬調(diào)控的分子機(jī)制1．泛素樣蛋白系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控泛素化是在翻譯后水平上進(jìn)行蛋白修飾的一種方式，參與蛋白酶體依賴性蛋白水解、蛋白功能調(diào)控、亞細(xì)胞分布和/或蛋白質(zhì)互作。在泛素激活酶（ubiquitin-activatingenzyme，El）、泛素接合酶

6、ubiquitin-conjugatingenzyme，E2）以及泛素蛋白連接酶（ubiquitin-proteinligase，E3）的連續(xù)作用下，泛素與底物蛋白特定的Lys殘基共價(jià)結(jié)合完成泛素化。同時(shí)，泛素化也是一種可逆性的過程，可由去泛素化酶將泛素從蛋白質(zhì)上除去。泛素化主要包括以下3步酶促反應(yīng)過程：（1）在ATP作用下，E1可在其Cys和泛素的C-端的Gly之間形成巰酯鍵，即E1-SH～Ub，從而激活泛素；（2）在ATP和E2酶作用下，泛素從E1轉(zhuǎn)移到E2上，同樣以巰酯鍵的方式結(jié)合（E2-SH～Ub）；（3）E3酶可以特異性識(shí)別底物蛋白并與之結(jié)合，與此同時(shí)E2將激活的

7、泛素直接轉(zhuǎn)移到某些E3結(jié)合的底物上，經(jīng)過多個(gè)重復(fù)，多個(gè)泛素之間通過Lys相互連接，在底物上形成多泛素鏈。E1-樣酶Atg7和E2-樣酶Atg10泛素樣反應(yīng)后，泛素樣蛋白Atg12與Atg5Lys130共價(jià)耦聯(lián)，Atg16L1作為連接蛋白，增強(qiáng)Atg12和E3泛素連接酶樣蛋白Atg5間的互作，而后Atg12-Atg5與Atg16L1形成E3連接酶樣復(fù)合體并定位于PAS。半胱氨酸酶Atg4酶切LC3并暴露C-端最后5個(gè)Gly殘基，在E2-樣酶Atg3輔助下，與磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamin