化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路探析

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1、I新藥申報與審評技術(shù)I化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路探析張寧，于紅(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100038)［摘要］雜質(zhì)控制是化學(xué)藥品質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容,研究的總體原則是在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，建立有效控制方法并制定合理限度。雜質(zhì)譜的分析主要是基于藥物的合成工藝及可能的降解途徑;分析方法的建立要重點關(guān)注方法的專屬性和定量的準(zhǔn)確性;雜質(zhì)限度的確定主要是基于安全性和生產(chǎn)可行性。［關(guān)鍵詞］化學(xué)藥;雜質(zhì);研究思路［屮圖分類號］R927.11［文獻標(biāo)識碼］C［文章編號］1003?3734(2008)23?2074?04Researchthoughtsonthempurityofchemic

2、aldrugsZHANGNing,MJHong(DrugEvaluationCentreofStateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)［Abstract］Impuritycontrolisamainpartofthechemicaldrugspecification.Thegeneralprincipalistodevelopeffectiveanalyticalmethodsandreasonablelimitsforanalysisofimpurityprofile.Theanalysisofimpurityprofile

3、isbasedonsyntheticroutesandpossibledegradationroutes.Thedevelopmentofanalyticalmethodsfocusesonthespecificityandaccuracy;theimpuritylimitismainlybasedonsafetyandmanufacturingfeasibility.［Keywords］chemicaldrugs;impurity;researchthoughts任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有

4、很大關(guān)系，如青霉素等抗生素屮的多聚物等高分子雜質(zhì)就是引起過敏反應(yīng)的主要原因。因此雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容?！吨腥A人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)[1],2005年版附錄中收載了《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》國家食品藥品監(jiān)督管理局也于2005年頒布了《化學(xué)藥⑵,其中概述了雜質(zhì)研物朵質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》究的內(nèi)容和思路。筆者結(jié)合藥品審評實踐以及與部分國內(nèi)外制藥企業(yè)在雜質(zhì)研究實踐方面的交流，談?wù)剛€人對化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路的理解和認(rèn)識。雜質(zhì)研究的總體原則雜質(zhì)可能產(chǎn)生的來源為:工藝過程(包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物以及反應(yīng)物及試劑屮混入的雜質(zhì))、降解過程，所以雜質(zhì)

5、可研究的總體原則就是要結(jié)合在研產(chǎn)殆具體工藝以及產(chǎn)品特點開展研究。首先，要結(jié)合具體工藝及產(chǎn)品特點來分析產(chǎn)品小可能產(chǎn)生何種雜率，通過雜質(zhì)譜「「)I:.:nck1“丨、I亠十「?:nr:選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出及控制;最后，需綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果確定合理的雜質(zhì)限度，從而保證藥品的質(zhì)量及安全性。雜質(zhì)譜的分析21基于合成路線進行工藝雜質(zhì)的分析對于原料藥，需依據(jù)所采用的具體合成工藝來分析在研產(chǎn)品中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。例如:抗心絞痛藥物鹽酸曲美他嗪(trimetazidinehydrochloride)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)屮哌嗪(piperazine)的檢查正是基于曲美他嗪的合成路線pi

6、perazinetnmetazxline圖1曲美他嗪合成反應(yīng)式由圖1可見，哌嗪是曲美他嗪的反應(yīng)物之一，能會因未反應(yīng)完全而殘留在終產(chǎn)品中，是研究中需要關(guān)注的一個工藝雜質(zhì)。ouse?Allnehtsreserved.http://www.cnki.nef22基于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征分析可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)的分析對產(chǎn)品屮雜質(zhì)的來源及結(jié)構(gòu)情況有較為全面的了解;然后，在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，有針對性地物降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。例—2074—奧美拉卩坐磺?；?，但英國藥典標(biāo)準(zhǔn)美拉卩坐的氧化產(chǎn)物c面在此基礎(chǔ)上專ChineseJournalofNewDrugs200&Vol.17No.23如抗高血壓

7、藥物依那普利(enal即ril)，其結(jié)構(gòu)中含有竣酸乙酯基，該基團易發(fā)生水解反應(yīng)，生成竣基，即產(chǎn)生依那普利拉;此外，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有1個竣基，同吋還含有1個氨基，它們易發(fā)生?；磻?yīng)生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，即產(chǎn)生依那普利二酮哌嗪。見圖2。故《屮國藥典))2005年版二部收載的馬來酸依那普利拉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)⑶中冇關(guān)物質(zhì)項下控制依那普利圖2依那普利的降解反應(yīng)通過結(jié)構(gòu)特點來分析可能的降解產(chǎn)物是一種預(yù)測，另外還可以通過強制破壞試驗來驗證可能的降解產(chǎn)物和降解途徑。通常