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1、基因治療GeneTherapy許多疾病如遺傳性疾病、腫瘤等與人體的基因異常有密切的因果關(guān)系。早在DNA重組技術(shù)之前就有人提出將正?;蝽樞?qū)氩∪梭w內(nèi)進(jìn)行基因水平治療的設(shè)想。EdwardTatum和JoshuaLederberg在60年低曾提出可利用病毒作為基因轉(zhuǎn)移的載體。但直到1990年才成功地實(shí)現(xiàn)了用基因治療手段嘗試治療腺昔酸脫氨酶缺乏癥(adenosinedeaminasedeficiency)o到目前為止,已報(bào)道的基因治療方案己超過(guò)百種。有300多病人接受了這種新的治療方式。基因治療的對(duì)象不再局限于遺傳病,而被擴(kuò)展到腫瘤和傳染病等多
2、種疾病。其發(fā)展相當(dāng)迅速,前景十分看好,我國(guó)學(xué)者也在用基因治療方式治療血友病方面做了一定工作。目前已積累了一定的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn),有了一些可遵循的操作程序及可供選擇的治療方式。但這種新的治療方式仍有許多環(huán)節(jié)需要不斷改進(jìn)和提高。一、基因治療的概念和策略基因治療(genetherapy)就是用正常或野生型(wildtype)基因較正或置換致病基因的一種治療方法。在這種治療方法中,目的基因被導(dǎo)入到靶細(xì)胞(targetcells)內(nèi),他們或與宿主細(xì)胞(hostcell)染色體整合成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分,或不與染色體整合而位于染色體外,但都能在細(xì)胞中得到表
3、達(dá),起到治療疾病的作用。目前基因治療的概念了較大的擴(kuò)展,凡是釆用分子生物學(xué)的方法和原理,在核酸水平上開(kāi)展的疾病治療方法都可稱為基因治療。隨著對(duì)疾病本質(zhì)的深入了解和新的分子生物學(xué)方法的不斷涌現(xiàn),基因治療方法有了較大的發(fā)展。根據(jù)所采用的方法不同,基因治療的策略大致可分為以下幾種:基因置換(genereplacement):基因置換就是用正常的基因原位替換病變細(xì)胞內(nèi)的致病基因,使細(xì)胞內(nèi)的DNA完全恢復(fù)正常狀態(tài)。這種治療方法最為理想,但目前由于技術(shù)原因尚難達(dá)到?;蛐迯?fù)(洋necorrection):基因修復(fù)是指將致病基因的突變堿基序列糾正,而正常
4、部分予以保留。這種基因治療方式最后也能使致病基因得到完全恢復(fù),操作上要求高,實(shí)踐中有一定難度?;蛐揎?geneaugmentation)又稱基因增補(bǔ),將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞,目的基因的表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或使原冇的某些功能得以加強(qiáng)。在這種治療方法屮,缺陷基因仍然存在于細(xì)胞內(nèi),冃前基因治療多采用這種方式。如將組織型纖溶酶原激活劑的基因?qū)胙軆?nèi)皮細(xì)胞并得以表達(dá)后,防止經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)誘發(fā)的血檢形成?;蚴Щ?geneinactivation):利用反義技術(shù)能特異地封閉基因表達(dá)特性,抑制一些冇害基因的表達(dá),已達(dá)到治療疾病的
5、目的。如利用反義RNA、核酶或肽核酸等抑制一些癌基因的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化。用此技術(shù)還可封閉腫瘤細(xì)胞的耐藥基因的表達(dá),增加化療效果。免疫調(diào)節(jié)(immuneadjustment):將抗體、抗原或細(xì)胞因子的基因?qū)爰踩梭w內(nèi),改變病人免疫狀態(tài),達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。如將白細(xì)胞介素?2導(dǎo)入腫瘤病人體內(nèi),提高病人IL?2的水平,激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性,達(dá)到防治腫瘤復(fù)發(fā)的目的。其它:增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療或化療的敏感性:采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的損用力。如向腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)入單純皰疹病毒胸昔激酶基因,然后給
6、予病人無(wú)毒性GCV藥物,由于只有含HSV?TK基因的細(xì)胞才能將CGV轉(zhuǎn)化成有毒的藥物。因而腫瘤細(xì)胞被殺死,而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響??俍,基因治療的策略較多,不同的方法在實(shí)踐屮各具有優(yōu)缺點(diǎn)。而基因的治療本身也并不局限于遺傳病的治療,現(xiàn)已擴(kuò)展到腫瘤、病毒性疾病等?;蛑委熆捎糜诩膊〉闹委煟部捎糜诩膊〉念A(yù)防。應(yīng)該指出的是基因治療并不是萬(wàn)能的,尚不能取代現(xiàn)有的治療方法,作為一種新的方法也還冇一些需進(jìn)一步完善的地方,在實(shí)踐是應(yīng)相互結(jié)合,取長(zhǎng)補(bǔ)短,以取得較好的治療效果。一些常見(jiàn)疾病的治療策略見(jiàn)表lo表1基因治療策略遺傳性疾病-隱性遺傳病-用正?;蛑脫Q致
7、病基因而達(dá)到完全校正?■導(dǎo)入正?;蛐蛄幸赃_(dá)到暫時(shí)性校正-顯性遺傳病-用正?;蛑脫Q致病基因而達(dá)到完全校正-使有害基因失活而達(dá)到暫時(shí)性校正(如用反義技術(shù)、核酶等)-在某些情況下可導(dǎo)入正常基因加以校正(如LDL受體)腫瘤-殺傷腫瘤細(xì)胞(如利用自殺基因,激活免疫系統(tǒng)及保護(hù)正常細(xì)胞免受化療藥物的損傷等)-使癌基因失活(反義技術(shù)、核酶)或增加抑癌基因的表達(dá)傳染病-殺傷傳染源(免疫法、自殺基因)-使傳染源失活(反義技術(shù)、核酶、核酸陷井)其它疾病-導(dǎo)入藥物基因(藥物釋放)如激素、細(xì)胞因子■■失活有害基因產(chǎn)物(反義技術(shù)、核酶、核酸陷井)-殺傷策略如減少特
8、異細(xì)胞群二、基因治療的基本程序基因治療是在基因工程基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的分子生物學(xué)技術(shù),它相對(duì)于現(xiàn)有其它治療方法較為復(fù)雜?;蛑委煹幕具^(guò)程包括以下主要方面:(-)目的基因的選擇和制備