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1、轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療現(xiàn)狀與進(jìn)展2010AJCC腎癌分期2010AJCC腎癌分期T4a(left)—TumorinvadesbeyondGerota’sfascia T4b(right)—Tumorextendsintotheipsilateraladrenalgland轉(zhuǎn)移性腎癌尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，應(yīng)采用以內(nèi)科為主的綜合治療。外科手術(shù)主要為轉(zhuǎn)移性腎癌輔助性治療手段。mRCC的藥物治療已進(jìn)入了靶向治療的新時(shí)代1細(xì)胞因子時(shí)代靶向治療時(shí)代高劑量IL-2阿昔替尼2015依維莫司2013阿昔替尼依維莫司200919922012帕唑帕尼貝伐單抗聯(lián)合IFN-α2007舒尼替尼2006索拉
2、非尼2005替西羅莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批準(zhǔn)的晚期腎癌治療藥物CFDA批準(zhǔn)的晚期腎癌治療藥物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2013Aug;40(4):482-91.nivolumab2015卡博替尼2016各種靶向藥物的靶點(diǎn)RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2004;22:106?116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:90
3、3?913.VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體PDGFR=血小板衍生生長因子受體KIT=干細(xì)胞因子受體腫瘤細(xì)胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞VEGF-A細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞黏附細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡細(xì)胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦貝伐單抗替西羅莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼各種靶向藥物的靶點(diǎn)抗血管生成主要靶點(diǎn)抗細(xì)胞增殖主要靶點(diǎn)VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西羅莫司X貝伐單抗X帕唑帊尼X
4、XX阿昔替尼X索拉非尼（多吉美）多靶點(diǎn)激酶抑制劑雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞增殖抗血管生成規(guī)格：0.2g*60片價(jià)格：25000元/盒不可切除/轉(zhuǎn)移性RCC標(biāo)準(zhǔn)治療失敗MSKCC風(fēng)險(xiǎn)評分低/中危PS評分0/1分Sorafenib組n=451Placebo組n=452觀察觀察索拉非尼TARGETs臨床試驗(yàn)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗(yàn)（19國117中心）主要終點(diǎn)：總生存OS；次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次總生存和無進(jìn)展
5、生存的Kaplan–Meier曲線到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險(xiǎn)，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），盡管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OSPFSNEnglJMed2007;356:125-34NEnglJMed2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組
6、較安慰劑組為多(心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3％vs<1％，P＝0.01)。2009年，JCO更新的TARGET試驗(yàn)最終OS和PFS結(jié)果JClinOncol,200927:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR0.88;P＝.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時(shí)間censor，則差異具有顯著性。（17.8v14.3月;HR0.78;P＝.029）安慰劑組患者基線VEGF水平同ECOG評分(P<.0001)、MSKCC分級(P<0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析
7、(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145)，無論高VEGF組(P<.01)還是低VEGF組(P<0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS≤131pg/mL基線高VEGF患者的PFS＞131pg/mL因此，索拉非尼被NCCN委員會(huì)作為1類證據(jù)推薦用于細(xì)胞因子失敗
